前列腺癌
如果活得夠久，大多數(shù)男人都會(huì)得前列腺癌。在全球范圍內(nèi)，它是男性第二常見的癌癥。前列腺癌發(fā)生在前列腺腺體中，該腺體位于男性的膀胱下方，并環(huán)繞著從膀胱排尿的管道的頂部部分。前列腺像其他腺體器官一樣，由上皮和間質(zhì)兩個(gè)區(qū)域組成，這些區(qū)域包含多種細(xì)胞類型。如圖1所示，前列腺腺體中的間質(zhì)和上皮區(qū)域由基底膜分隔開，基底膜是由膠原纖維組成的緊密結(jié)構(gòu)，其中包含由上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白 [1]。
圖1. 前列腺癌進(jìn)展模型
*此圖示源自于《進(jìn)展癌癥研究》[2] 的出版物
通常情況下，前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展會(huì)引起上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞區(qū)域的顯著變化。圖1描述了前列腺癌發(fā)生和進(jìn)展過程中的組織學(xué)變化以及相關(guān)的遺傳和表觀遺傳事件。腫瘤抑制基因的缺失或失活突變以"(loss)"表示。基因的過表達(dá)以向上的箭頭表示，而表達(dá)的下調(diào)則以向下的箭頭表示。需要注意的是，這些變化僅是表達(dá)水平的初始變化。在更進(jìn)一步的階段，表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)可能會(huì)持續(xù)存在。
在本文中，我們根據(jù)NCG（癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)屬性分析的網(wǎng)絡(luò)資源）提供的信息，列出了參與前列腺癌的一部分靶點(diǎn)。
這里，我們列出了參與前列腺癌機(jī)制的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：
● PTEN（磷酸酶和張力蛋白雙功能蛋白）是一種雙特異性磷酸酶，將磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）[3]。PTEN基因的基因組異常在前列腺癌中是最常見的。PTEN基因的缺失或突變?cè)诟涡郧傲邢偾谐g(shù)后的原發(fā)性前列腺腫瘤樣本中約占20％，在去勢(shì)抵抗性腫瘤中高達(dá)50％。PTEN功能喪失導(dǎo)致PI3K-AKT通路的激活，并且與不良腫瘤學(xué)結(jié)果密切相關(guān)，使PTEN成為在臨床局部化腫瘤患者中區(qū)分低度惡性和高度惡性疾病的潛在有用的基因標(biāo)記 [4]。
● ATM（遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)）編碼一種PI3K相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（PIKK），有助于維持基因組完整性。ATM在修復(fù)DNA雙鏈斷裂（DSB）中起著核心作用 [5]。前列腺癌與DNA損傷后缺陷的DNA鏈斷裂修復(fù)相關(guān)，導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性和前列腺癌的進(jìn)展 [6]。然后，一些科學(xué)家假設(shè)并證明了ATM錯(cuò)義變異P1054R的患病率增加了患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
● SPOP（斑點(diǎn)樣POZ蛋白）是原發(fā)性前列腺癌中最常見的突變基因，調(diào)節(jié)DNA雙鏈斷裂（DSB）修復(fù)。SPOP突變與基因組不穩(wěn)定性相關(guān)。Gunther Boysen等人已經(jīng)證明，SPOP突變?cè)谝欢ǔ潭壬贤ㄟ^基因組不穩(wěn)定性驅(qū)動(dòng)前列腺腫瘤發(fā)生，并表明突變的SPOP可能增加對(duì)DNA損傷治療的反應(yīng) [7]。
● APC（腺瘤性息肉樣多發(fā)性結(jié)腸腺瘤）是一個(gè)關(guān)鍵的腫瘤抑制基因，編碼一個(gè)具有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，通過這些結(jié)構(gòu)域與各種蛋白質(zhì)結(jié)合，包括β-連環(huán)蛋白、Axin、CtBP、Asefs、IQGAP1、EB1和微管。使用突變小鼠和培養(yǎng)細(xì)胞的研究已經(jīng)證明，APC抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，該通路對(duì)于腫瘤發(fā)生至關(guān)重要 [8]。越來越多的證據(jù)顯示，由于Apc缺失引起的前列腺腫瘤中β-連環(huán)蛋白水平升高且高度增殖 [9]。
● AR（雄激素受體）是睪丸酮和二氫睪丸酮的類固醇受體轉(zhuǎn)錄因子，在前列腺癌中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC） [10]。目前，已經(jīng)有八種雄激素受體拮抗劑被批準(zhǔn)用于前列腺癌治療，包括達(dá)羅他胺、阿帕曲胺、恩雜胺、乙酸環(huán)丙孕酮、比卡魯胺、氟他胺、尼魯他胺和乙酸環(huán)丙孕酮/乙烯雌酚。
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