世衛(wèi)組織總干事于2024年8月7日宣布，鑒于猴痘的傳播趨勢令人擔(dān)憂，他已啟動(dòng)猴痘疫苗緊急使用列表程序。剛果民主共和國目前正在經(jīng)歷一場嚴(yán)重且不斷擴(kuò)大的疫情，目前疫情已蔓延至國外[1]。
2022年5月以來，歐美多國出現(xiàn)了猴痘疫情，并迅速蔓延至100多個(gè)國家，一度成為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，世界衛(wèi)生組織也多次召開了關(guān)于多國猴痘疫情的《國際衛(wèi)生條例(2005)》突發(fā)事件委員會(huì)，并于2024年5月24日發(fā)布了《加強(qiáng)預(yù)防和控制猴痘戰(zhàn)略框架（2024-2027年）》[2]。
1. 關(guān)于猴痘
猴痘（Mpox）是一種由猴痘病毒（Mpox virus，MPXV）感染引起的人獸共患病，主要特征包括發(fā)熱、皮疹和淋巴結(jié)腫大。猴痘病毒最初于1958年在猴子中發(fā)現(xiàn)，而首例確診的人類病例則在1970年于剛果民主共和國發(fā)現(xiàn)。
猴痘感染早期癥狀包括疼痛發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀，包括兒童、老年人和免疫缺陷患者在內(nèi)的人群更容易進(jìn)展為重癥。
猴痘的傳播途徑多樣，可以通過接觸病變皮膚、黏膜、受污染物品或長時(shí)間近距離吸入病例呼吸道飛沫傳播，也可以通過接觸感染動(dòng)物的呼吸道分泌物、病變滲出物、血液及其他體液，或被感染動(dòng)物咬傷、抓傷感染傳播。因其潛伏期較長，可導(dǎo)致人際之間的廣泛傳播。
圖1. 猴痘的流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷和治療 [3]
2. 關(guān)于猴痘病毒
猴痘病毒屬于痘病毒科正痘病毒屬，是一種具有線性雙鏈DNA的病毒。它與同屬的其他正痘病毒在基因組的中央核心區(qū)域有著超過90%的序列相似性，這使得曾經(jīng)接種天花疫苗的人們能夠獲得一定程度的交叉免疫保護(hù)。然而，猴痘病毒的特異性主要體現(xiàn)在其基因組末端的可變區(qū)，這些區(qū)域的差異對(duì)病毒的毒力、宿主識(shí)別和免疫逃逸能力有重要影響。
圖2. 猴痘病毒的基因組結(jié)構(gòu)和潛在的抗病毒靶標(biāo) [3]
截至2024年7月30日，全球范圍已提交猴痘病毒基因組序列7719個(gè)，主要集中在美國、德國、葡萄牙、英國等地。
圖3. 各國猴痘病毒序列提交情況 [4]
3. 猴痘病毒的感染和復(fù)制
猴痘病毒感染和復(fù)制的過程可以概括為三個(gè)不同的階段：1）病毒入侵；2）病毒復(fù)制與合成；3）病毒組裝、成熟和釋放。病毒通過其表面糖蛋白與宿主細(xì)胞受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。在病毒復(fù)制和組裝完成后，新的病毒粒子通過出芽的方式從宿主細(xì)胞中釋放，進(jìn)而感染其他細(xì)胞。
猴痘病毒的復(fù)制機(jī)制中，一個(gè)關(guān)鍵的步驟是病毒DNA的合成，這需要病毒聚合酶全酶的參與。該聚合酶全酶由幾個(gè)關(guān)鍵蛋白組成，包括F8、A22、E4和H5，它們共同作用以增強(qiáng)復(fù)制的持續(xù)性和準(zhǔn)確性。F8作為核心催化亞基，A22-E4二聚體增強(qiáng)了聚合酶的復(fù)制持續(xù)性，而E4還具有尿嘧啶DNA糖苷酶（UDG）活性，可以識(shí)別并切除DNA中的尿嘧啶單堿基突變并啟動(dòng)DNA修復(fù)途徑[5]。
4. 潛在的抗猴痘病毒靶標(biāo)
目前，猴痘病毒的潛在抗毒靶標(biāo)主要集中在病毒復(fù)制機(jī)制的關(guān)鍵蛋白上，例如：
4.1 雙特異性磷酸酶H1
猴痘病毒編碼的雙特異性磷酸酶H1能夠抑制宿主的干擾素信號(hào)通路，從而下調(diào)宿主細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)。磷酸酶H1的高分辨率三維結(jié)構(gòu)的解析揭示了其發(fā)揮催化功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)重要的藥物開發(fā)位點(diǎn)：H1磷酸酶的二聚體界面和其活性中心[6]。
圖4. H1二聚體的整體結(jié)構(gòu) [6]
4.2 免疫調(diào)節(jié)蛋白M2
M2蛋白是猴痘病毒中的一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，能夠通過結(jié)合B7.1/B7.2共刺激分子從而拮抗CD28/CTLA4-B7.1/2信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞激活。該發(fā)現(xiàn)為痘病毒的防御提供了新的思路，并揭示了M2蛋白的多聚體形式在病毒逃避T細(xì)胞免疫反應(yīng)中的重要作用[7]。
圖5. M2 阻斷由 HB7.1/2 介導(dǎo)的細(xì)胞活化 [7]
4.3 APOBEC3蛋白酶
APOBEC3蛋白酶是宿主細(xì)胞內(nèi)的一種酶，在病毒復(fù)制過程中起到防御病毒的作用，能夠通過脫氨編輯機(jī)制引入突變，從而影響病毒的復(fù)制和適應(yīng)性[8]。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解猴痘病毒的適應(yīng)性和傳播機(jī)制具有重要意義，并為開發(fā)針對(duì)猴痘病毒的抗病毒藥物提供了潛在的靶點(diǎn)。
4.4 其他正痘病毒相關(guān)蛋白
除了上述靶標(biāo)外，研發(fā)特異性靶向正痘病毒相關(guān)蛋白如A34R、H3L、A27L和A28的小分子藥物也將是該領(lǐng)域的發(fā)展方向[9]。
5. 華美生物猴痘病毒相關(guān)產(chǎn)品
5.1 猴痘病毒相關(guān)重組蛋白
5.2 抗猴痘病毒潛在靶點(diǎn)蛋白
| 產(chǎn)品名稱 | 靶點(diǎn) | 貨號(hào) |
|---|---|---|
| Recombinant Human DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3A (APOBEC3A) | APOBEC3A | CSB-EP001921HU |
| Recombinant Human Probable DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3C (APOBEC3C) | APOBEC3C | CSB-EP889097HU |
| Recombinant Human DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3A (APOBEC3A) | APOBEC3A | CSB-YP001921HU |
| Recombinant Human DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3G (APOBEC3G) | APOBEC3G | CSB-CF888025HU |
5.3 猴痘病毒研究相關(guān)抗體
| 產(chǎn)品名稱 | 反應(yīng)種屬 | 應(yīng)用范圍 | 貨號(hào) |
|---|---|---|---|
| A29L Antibody | Monkeypox virus (strain Zaire-96-I-16) | ELISA, WB | CSB-PA46839LA01MPX |
參考文獻(xiàn)：
[1] WHO invites mpox vaccine manufacturers to submit dossiers for emergency evaluation. (www.who.int/news)
[2] www.who.int/publications/i/item/9789240092907
[3] Mpox (formerly monkeypox): pathogenesis, prevention, and treatment. Signal Transduct Target Ther, 2023.
[4] http://ngdc.cncb.ac.cn/gwh/poxvirus/
[5] Structural insights into the assembly and mechanism of mpox virus DNA polymerase complex F8-A22-E4-H5. Mol Cell, 2023.
[6] Crystal structure of monkeypox H1 phosphatase, an antiviral drug target. Protein Cell, 2023.
[7] Structural and functional insights into the modulation of T cell costimulation by monkeypox virus protein M2. Nat Commun, 2023.
[8] APOBEC3 deaminase editing in mpox virus as evidence for sustained human transmission since at least 2016. Science, 2023.
[9] Human mpox: Biology, epidemiology, therapeutic options, and development of small molecule inhibitors. Med Res Rev, 2023.
