卵巢癌
卵巢癌是一種起源于卵巢的癌癥，卵巢不僅產(chǎn)生卵子，還分泌雌激素和孕激素。卵巢癌通常在蔓延到盆腔和腹腔之后才被發(fā)現(xiàn)。卵巢癌可分為三大類別，包括上皮性腫瘤、生殖細胞腫瘤和特殊的間質細胞腫瘤。其中，絕大多數(shù)的卵巢癌是上皮性卵巢癌（EOC）。EOC又可進一步分為兩種主要組織學亞型：I型和II型腫瘤。I型腫瘤生長較慢，通常源自可識別的前體細胞。然而，II型腫瘤具有高級別和快速進展的特點 [1]。
多種因素可能增加患卵巢癌的風險，包括遺傳因素、年齡、絕經(jīng)后激素治療使用、不孕和未生育 [2]。目前，在卵巢癌中最深入研究的遺傳改變是與DNA修復有關的（圖1）。如圖1a所示，雙鏈DNA斷裂和同源修復過程始于精子發(fā)生11同源物1（MRE11）-RAD50-尼姆根斷裂綜合征蛋白1（NBS1）（MRN）復合物對雙鏈斷裂的識別和感應，該復合物作為絲氨酸蛋白激酶ATM的激活位點。在圖1b中，DNA錯配修復由MutS蛋白同源物2（MSH）蛋白、內(nèi)切酶PMS2和增殖細胞核抗原（PCNA）介導。
圖1. DNA修復機制與卵巢癌
一些研究表明，在卵巢癌中常見的遺傳基因包括BRCA1、BRCA2和BRIP1，它們屬于Fanconi貧血通路（RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2和BARD1）以及參與DNA錯配修復的基因（MSH2、MSH6、MLH1和PMS2）[3-6]。在本文中，我們列出了基于NCG提供的信息，與卵巢癌相關的部分靶點。NCG是一個用于分析癌癥基因的復制性、正交性和網(wǎng)絡特性的網(wǎng)絡資源。
在這里，我們展示了與卵巢癌機制相關的幾個關鍵靶點，包括：
● NF1（神經(jīng)纖維瘤病類型1）是一個RAS GTP酶活化蛋白，負調(diào)控Ras信號傳導 [7]。新興研究指出了神經(jīng)纖維瘤病類型1與卵巢癌之間的關聯(lián) [8]。該研究發(fā)現(xiàn)，NF1基因的雙等位基因失活是高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）腫瘤發(fā)生的早期事件。NF1通路可能是NF1患者中發(fā)展HGSOC的潛在治療靶點。
● BRCA1（乳腺癌易感基因1）和BRCA2（乳腺癌易感基因2）在同源重組修復雙鏈斷裂過程中起著關鍵作用。它們?yōu)閰⑴c雙鏈DNA修復的其他蛋白提供支架，主要通過缺陷的同源重組實現(xiàn) [9]。它們可以穩(wěn)定RAD51-單鏈DNA復合物。BRCA1的生殖細胞系突變在大約5%的卵巢癌患者中存在。
● KRAS（Kirsten rat sarcoma病毒癌基因同源體）是MAP激酶（MAPK）通路的成員。KRAS基因突變是卵巢癌中最常見的遺傳異常之一。隨著新的表皮生長因子受體（EGFR）靶向治療在卵巢癌中的研究不斷深入，對KRAS的興趣再次增加 [10]。
● RB1（視網(wǎng)膜母細胞瘤基因，pRb）是一個腫瘤抑制蛋白，在多種重要癌癥中發(fā)揮功能失調(diào)。RB1的功能是通過抑制細胞周期進展來防止過度細胞生長，直到細胞準備好進行分裂。pRb是細胞增殖的負調(diào)節(jié)因子，通過封閉多種參與細胞生長的核蛋白來實現(xiàn)。pRb通路的變化在上皮性卵巢癌（EOC）中經(jīng)常觀察到；大約30%的卵巢癌在RB1基因位點表現(xiàn)為等位基因喪失 [11]。
參考文獻：
[1] Paul T. Kroeger Jr. and Ronny Drapkin. Pathogenesis and heterogeneity of ovarian cancer [J]. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017, 29:26–34.
[2] Ursula A. Matulonis, Anil K. Sood, Lesley Fallowfield et al. Ovarian cancer [J]. Nat Rev Dis Primers. 2016, 2:16061.
[3] Pennington, K. P. & Swisher, E. M. Hereditary ovarian cancer: beyond the usual suspects [J]. Gynecol. Oncol. 2012, 124, 347–353.
[4] Walsh, T. et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing [J]. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011, 108, 18032–18037.
[5] Norquist, B. M. et al. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma [J]. JAMA Oncol. 2016, 2, 482–490.
[6] Prakash, R., Zhang, Y., Feng, W. & Jasin, M. Homologous recombination and human health: the roles of BRCA1, BRCA2, and associated proteins [J]. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015, 7, a016600.
[7] Eliza Courtney, Sock Hoai Chan, Shao Tzu Li et al. Biallelic NF1 inactivation in high grade serous ovarian cancers from patients with neurofibromatosis type 1 [J]. Fam Cancer. 2020, 19(4):353-358.
[8] Eric J.Norris, Wendell D.Jones, Marius D.Surleac et al. Clonal lineage of high grade serous ovarian cancer in a patient with neurofibromatosis type 1 [J]. Gynecologic Oncology Reports. 2018, 23: 41-44.
[9] O’Donovan, P. J. & Livingston, D. M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair [J]. Carcinogenesis. 2010, 31, 961–967.
[10] Veronika Auner, Gernot Kriegsh?user, Dan Tong et al. KRAS mutation analysis in ovarian samples using a high sensitivity biochip assay [J]. BMC Cancer. 2009, 9, 111.
[11] Honglin Song, Susan J. Ramus, Danielle Shadforth et al. Common Variants in RB1 Gene and Risk of Invasive Ovarian Cancer [J]. Cancer Research. 2006.
