宮頸癌
宮頸癌是全球女性第二常見的癌癥，每年估計發(fā)生約500,000例病例和超過270,000例死亡 [1]。宮頸癌是女性宮頸細(xì)胞發(fā)生變化導(dǎo)致的，宮頸連接子宮與陰道。
目前，越來越多的科學(xué)研究表明的科學(xué)研究表明宮頸癌是一種性傳播疾病，由某些高風(fēng)險的致癌型人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染引起，該病毒是約100種相關(guān)病毒的一組。其中，HPV 16是最重要的高風(fēng)險HPV型別，HPV 18是第二常見的。高風(fēng)險HPV與其他HPV型別的區(qū)別在于其兩個蛋白質(zhì)E6和E7的致癌特性，這些蛋白質(zhì)可能干擾細(xì)胞調(diào)控和分化。
在癌癥中，HPV E6蛋白可以對細(xì)胞腫瘤抑制基因p53產(chǎn)生作用。 p53基因的改變通常包括缺失、插入和點突變。p53基因負(fù)調(diào)控細(xì)胞周期，腫瘤形成通常需要“功能喪失”突變 [2]。癌癥中的E7蛋白似乎是由于其對Rb基因產(chǎn)物及其相關(guān)蛋白p107和p130的作用 [3] [4]。在細(xì)胞周期的正常細(xì)胞增殖過程中，受到cyclins和cyclin dependent kinases (cdk）的影響，它們相互作用并磷酸化底物，如Rb蛋白（圖1所示）。
圖1. G1進(jìn)程的調(diào)節(jié)因子
*此圖表來自Cancer [4] 的出版物
宮頸癌的全面基因組分析揭示了一些新的基因突變和擴增。這些突變的基因包括SHKBP1、CASP8、HLA-A、TGFBR2和ERBB3（約占腫瘤的6%等）。在本文中，我們根據(jù)NCG網(wǎng)站提供的信息列出了宮頸癌中涉及的部分蛋白質(zhì)。NCG是一個用于分析癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性的網(wǎng)絡(luò)資源。
在此，我們展示了參與宮頸癌發(fā)生機制的幾個關(guān)鍵靶點，包括：
● FBXW7（F-box和WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域蛋白7）是一個編碼Skp1-Cul1-F-box蛋白（SCF）泛素連接酶亞基的基因。SCF FBXW7靶向一組眾所周知的癌基因蛋白，包括c-Myc、cyclin E、Notch、c-Jun和Mcl-1，進(jìn)行泛素化和降解 [5] [6]。據(jù)報道，F(xiàn)BXW7參與調(diào)控許多細(xì)胞過程，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、凋亡和分化 [7] [8]。在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中，F(xiàn)BXW7經(jīng)常發(fā)生突變 [9]。
● HLA-B（主要組織相容性復(fù)合體I類B）是一組稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA）復(fù)合體的基因的一部分。HLA復(fù)合體幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分自身蛋白和病毒、細(xì)菌等外來入侵者制造的蛋白。人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因高度多態(tài)，并且已被證明是HPV感染持續(xù)和疾病進(jìn)展的重要風(fēng)險因素 [10]。
● NFE2L2（核因子、類似于2的紅細(xì)胞）是一個對氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，在食管、甲狀腺和其他組織中廣泛表達(dá) [11]。NFE2L2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是宮頸癌的一個顯著特征，促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞凋亡，并增強細(xì)胞的遷移和侵襲能力，同時增加腫瘤的化療抗藥性 [12]。
● PIK3CA（磷酸肌醇-4,5－二磷酸3－激酶）是I類PI 3－激酶催化亞單位。TCGA宮頸鱗狀細(xì)胞癌研究中，PIK3CA突變的患病率為27.1%。同時，PIK3CA突變的宮頸癌顯示出比非突變癌癥更高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）[13]。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，在攜帶放大的PIK3CA基因的宮頸癌細(xì)胞系中，PIK3CA基因產(chǎn)物（p110α）的表達(dá)增加，隨后與高激酶活性相關(guān)聯(lián)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Mammas I, Sourvinos G, Giannoudis A, Spandidos D. Human papillomavirus (HPV) and host cellular interactions [J]. Pathol Oncol Res. 2008, 14:345-54.
[2] Okechukwu A. Ibeanu. Molecular pathogenesis of cervical cancer [J]. Cancer Biology & Therapy. 2011, 11:3, 295-306.
[2] Levine, A.J. et al. The p53 tumor suppressor gene [J]. Nature. 1991, 351,453–456.
[3] Vogelstein, B. and Kinzler, K.W. The multistep nature of cancer [J]. Trends Genet. 1993, 9, 138–1341.
[4] Pamela T. Soliman, Brian M. Slomovitz, Judith K. Wolf. Mechanisms of cervical cancer [J]. Cancer. 2004, 2(1): 1740-6765.
[5] Cheng Y, Li G. Role of the ubiquitin ligase Fbw7 in cancer progression [J]. Cancer Metastasis Rev. 2012, 31:75–87.
[6] Li M, Ouyang L, Zheng Z, et al. E3 ubiquitin ligase FBW7alpha inhibits cholangiocarcinoma cell proliferation by downregulating c-Myc and cyclin E [J]. Oncol Rep. 2017, 37:1627–1636.
[7] Welcker M, Clurman BE. FBW7 ubiquitin ligase: a tumour suppressor at the crossroads of cell division, growth and differentiation [J]. Nat Rev Cancer. 2008, 8:83–93.
[8] Jiang Y, Qi X, Liu X, et al. Fbxw7 haploinsufficiency loses its protection against DNA damage and accelerates MNU-induced gastric carcinogenesis [J]. Oncotarget. 2017, 8:33444–33456.
[9] Faying Liu, Yang Zou, Feng Wang, et al. FBXW7 Mutations Promote Cell Proliferation, Migration, and Invasion in Cervical Cancer [J]. Genet Test Mol Biomarkers. 2019, 23(6):409-417.
[10] Anna Paaso, Anna Jaakola, Stina Syrj?nen et al. From HPV Infection to Lesion Progression: The Role of HLA Alleles and Host Immunity [J]. Acta Cytol. 2019, 63(2):148-158.
[11] M. H?m?l?inen, H.-R. Teppo, S. Skarp et al., NRF1 and NRF2 mRNA and protein expression decrease early during melanoma carcinogenesis: an insight into survival and microRNAs [J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019.
[12] Qiang Ju , Xinmei Li, Heng Zhang et al. NFE2L2 Is a Potential Prognostic Biomarker and Is Correlated with Immune Infiltration in Brain Lower Grade Glioma: A Pan-Cancer Analysis [J]. Role of Redox Homeostasis in Cancer Biology and Anticancer Therapy. 2020.
[13] Yen Ying Ma, Sung Jen Wei, Yu Chen Lin et al. PIK3CA as an oncogene in cervical cancer [J]. Oncogene. 2000, 19(23), 2739-2744.
