胰腺癌
胰腺癌是美國(guó)第四大癌癥死因。它是一種嚴(yán)重的疾病，惡性細(xì)胞在胰腺組織中形成。胰腺是一個(gè)位于腹部深處的器官，橫跨在胃的下部和脊柱前方（圖1）。它主要的功能是產(chǎn)生消化液和激素，用于消化和吸收食物以及吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。
圖1. 胰腺結(jié)構(gòu)示意圖
*此圖表來自JAMA [1] 上發(fā)表的文章
胰腺癌是指胰腺細(xì)胞在胰腺內(nèi)發(fā)生異常的DNA突變，導(dǎo)致細(xì)胞分裂和不受控制的生長(zhǎng)，形成腫瘤。胰腺可以發(fā)生兩種類型的生長(zhǎng)，包括惡性和非惡性腫瘤。胰腺中最常見的癌癥類型始于胰腺內(nèi)攜帶消化酶的管道的細(xì)胞（胰導(dǎo)管腺癌）。由于胰腺位于腹腔深處，胰腺癌很難檢測(cè)和診斷。腫瘤可能引起黃疸、疼痛、食欲減退、胰腺炎或意外的體重減輕等癥狀。
胰腺癌的分子病理學(xué)主要由KRAS激活突變主導(dǎo)，這種突變?cè)诔^90%的腫瘤中存在。TP53、CDKN2A和SMAD4的失活突變?cè)?0-80%的胰腺癌中出現(xiàn)，而其他基因，包括ARID1A和TGFBR2，在約10%的腫瘤中突變 [2-5]。本文根據(jù)NCG提供的信息，列出了與胰腺癌相關(guān)的部分靶點(diǎn)。NCG是一個(gè)用于分析癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性的網(wǎng)絡(luò)資源。
在這里，我們展示了胰腺癌分子病理學(xué)中涉及的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：
● CDKN2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A），也稱為p16-INK4a、MTS-1或CDK4I，是一個(gè)腫瘤抑制基因，通過抑制負(fù)責(zé)啟動(dòng)G1/S期轉(zhuǎn)變的cyclinD-CDK4和cyclinD-CDK6復(fù)合物來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程。它是癌癥中最常見的改變基因之一，在散發(fā)性胰腺癌中突變的發(fā)生率令人印象深刻，約有98%的病例發(fā)生失活 [6] [7]。
● SMAD4（SMAD家族成員4）是一種腫瘤抑制蛋白，在TGFβ家族受體激活后，以異三聚體形式轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，激活基因表達(dá)并引起生長(zhǎng)抑制 [8]。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A等四個(gè)驅(qū)動(dòng)基因被報(bào)道為代表性的與癌癥相關(guān)基因 [9]。此外，SMAD4的突變?cè)诩s50%的胰腺癌中發(fā)生，大多數(shù)導(dǎo)致蛋白質(zhì)失活。
● ARID1A（AT-rich interactive domain containing protein 1A）是SWI/SNF復(fù)合物的一部分，是一個(gè)多亞基復(fù)合物，通過依賴ATP的方式轉(zhuǎn)移、插入或驅(qū)逐核小體來重塑染色質(zhì)。ARID1A在胰腺導(dǎo)管腺癌中常見突變，并且新興研究表明，ARID1A以一種區(qū)段特異的方式抑制胰腺腫瘤發(fā)生。此外，在導(dǎo)管細(xì)胞中，這個(gè)過程似乎與MYC促進(jìn)的蛋白質(zhì)合成有關(guān) [10]。
● KMT2C（Lysine N-methyltransferase 2C），也稱為髓系/淋巴系或混合譜系白血病蛋白3，是KMT2家族組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的成員，包括KMT2A、KMT2B、KMT2C、KMT2D、KMT2E、KMT2F、KMT2G和KMT2H [11]。其中，KMT2C和KMT2D是COMPASS復(fù)合物中的單甲基轉(zhuǎn)移酶，兩者都以H3K4為靶標(biāo)進(jìn)行表觀遺傳調(diào)控 [12]。幾項(xiàng)研究觀察到在胰腺癌患者中存在KMT2C（錯(cuò)義）突變和KMT2D（錯(cuò)義）突變。此外，根據(jù)Sausen等人的報(bào)道，KMT2C/D的無義/錯(cuò)義突變與胰腺癌患者的較好預(yù)后相關(guān) [13]。
● RNF43（ring finger 43）作為一種跨膜E3泛素連接酶，通過泛素化Wnt受體frizzled來下調(diào)Wnt/β-catenin通路 [14]。RNF43的突變已在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，包括囊性胰腺腫瘤。
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