子宮內膜癌
子宮內膜癌是美國最常見的婦科惡性腫瘤。該癌癥發生在子宮內膜，子宮是一個空心的梨形盆腔器官，胎兒在其中發育。子宮內膜癌在惡性婦科腫瘤中的發病率隨著生活方式和環境變化而增加，在西方國家已經占據了近一半的子宮癌病例 [1]。
傳統上，子宮內膜癌的分類通常基于臨床和內分泌特征：I型和II型。I型子宮內膜癌通常在絕經前發生。II型子宮內膜癌主要發生在年齡較大的絕經后婦女中。關于子宮內膜癌的致癌機制，目前已經明確細胞的基因異常（DNA突變）在內膜中起著重要作用。圖1顯示，根據對內膜增生的觀察以及在子宮內膜癌中至少有類似突變發生率的數據，已經有多個基因突變被認為可能在I型和II型子宮內膜癌的致癌過程中發揮作用。
圖1. 子宮內膜癌發生中的基因突變
*此圖表來自《婦產科研究雜志》[2]
本文根據NCG(分析癌基因的可重復性、同源性和網絡特性)提供的信息，列出了與子宮內膜癌相關的部分蛋白。
在此，我們展示了參與子宮內膜癌發生機制的幾個關鍵靶點，包括：
● PPP2R1A（蛋白磷酸酶2支架亞單位Aalpha）是蛋白磷酸酶2復合物的亞單位，與細胞生長和分裂的負性調控有關。PPP2R1A突變在漿液型子宮內膜癌中很常見。此外，PPP2R1A突變區域在物種間保守，并已知與PP2A酶的調節亞單位相互作用[3]。此外，Dorien Haesen等人揭示了子宮癌中經常性出現的PPP2R1A突變通過優勢負性機制促進惡性細胞生長 [4]。
● ARID1A（AT富集互動結構域蛋白1A）是幾種不同SWI/SNF蛋白復合物的亞單位，它們在通過染色質重塑過程調節基因活動（表達）中發揮關鍵作用。ARID1A的突變通過染色質重塑功能障礙引起多個基因（CDKN1A、SMAD3、MLH1和PIK3IP1）表達的改變，從而促進癌變。已經顯示它與PI3K/AKT通路一起引起細胞轉化 [5]。最近，ARID1A缺失在各類型的子宮內膜癌中被發現，表明其在該疾病的發生和進展中起著重要作用 [6]。
● CHD4（染色質結構域螺旋酶DNA結合蛋白4）通過調節PHF5A，通過RhoA/ROCK通路介導非小細胞肺癌的增殖和遷移。CHD4是核小體重塑和去乙酰化（NuRD）復合物的核心亞單位，在子宮內膜癌患者中頻繁發生突變。楊力的研究表明，CHD4的突變可以通過TGFβ信號通路增加CSC特性，促進子宮內膜腫瘤發生 [7]。
● FBXW7（F-box/WD重復蛋白7）是泛素連接酶復合物的組成部分，其功能與磷酸化依賴性泛素化相關。Diego A. Garcia-Dios等人發現PIK3CA、TP53、PTEN和FBXW7的突變與高腫瘤分級、子宮內膜癌類型和淋巴結狀態相關，而PIK3CA H1047R突變可作為子宮內膜癌患者無復發存活的預后標志物 [8]。
● SPOP（斑點型BTB/POZ蛋白）可能調節死亡相關蛋白6（DAXX）的轉錄抑制活性。它是基于CUL3的E3泛素連接酶復合物的適配蛋白。它選擇性地招募底物進行泛素化和進一步降解。最近，關于子宮內膜癌的幾個外顯子測序研究發現SPOP的體細胞突變頻率較高（5.7-10%）[9]。
參考文獻：
[1] Kouji Banno, Megumi Yanokura, Yusuke Kobayashi et al. Endometrial Cancer as a Familial Tumor: Pathology and Molecular Carcinogenesis (Review) [J]. Curr Genomics. 2009, 10(2): 127–132.
[2] Kouji Banno, Megumi Yanokura, Miho Iida et al. Carcinogenic mechanisms of endometrial cancer: Involvement of genetics and epigenetics [J]. The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2014.
[3] Haesen D, Abbasi Asbagh L, Derua R et al. Recurrent PPP2R1A Mutations in Uterine Cancer Act through a Dominant-Negative Mechanism to Promote Malignant Cell Growth [J]. Cancer Res. 2016, 76(19): 5719-5731.
[4] Nagendra DC, Burke J 3rd, Maxwell GL, Risinger JI. PPP2R1A mutations are common in the serous type of endometrial cancer [J]. Mol Carcinog. 2012, 51(10):826-31.
[5] TAKASHI TAKEDA, KOUJI BANNO, RYUICHIRO OKAWA et al. ARID1A gene mutation in ovarian and endometrial cancers (Review) [J]. Oncol Rep. 2016, 35(2): 607–613.
[6] CHRISAVGI TOUMPEKI, ANASTASIOS LIBERIS, IOANNIS TSIRKAS et al. The Role of ARID1A in Endometrial Cancer and the Molecular Pathways Associated With Pathogenesis and Cancer Progression [J]. In Vivo. 2019, 33(3): 659–667.
[7] Yang Li, Qingxin Liu, Daniel J McGrail et al. CHD4 mutations promote endometrial cancer stemness by activating TGF-beta signaling [J]. Am J Cancer Res. 2018, 8(5): 903- 914.
[8] Garcia-Dios, Diego A.; Lambrechts, Diether; Coenegrachts, Lieve et al. High-throughput interrogation of PIK3CA, PTEN, KRAS, FBXW7 and TP53 mutations in primary endometrial carcinoma [J]. Gynecologic Oncology. 2013, 128(2), 327–334.
[9] P Zhang, K Gao, X Jin et al. Endometrial cancer-associated mutants of SPOP are defective in regulating estrogen receptor-α protein turnover [J]. Cell Death Dis. 2015, 12;6(3):e1687.
