結(jié)直腸癌
結(jié)腸癌是一種起源于結(jié)腸（大腸）的癌癥。結(jié)腸是消化道的最后一部分。結(jié)直腸癌是西半球第三常見的癌癥，發(fā)病率隨著年齡增長而增加 [1]。導(dǎo)致結(jié)直腸癌的環(huán)境和遺傳因素促使結(jié)腸上皮細(xì)胞獲得癌癥的典型行為特征。許多研究觀察到在結(jié)腸早期腫瘤病變（如異常腺瘤樣息肉、腺瘤和鋸齒狀息肉）中，基因組和/或表觀基因組穩(wěn)定性的喪失，這很可能是結(jié)直腸癌發(fā)生和形成的中心分子和病理生理學(xué)事件 [2][3]。
圖1. 息肉到結(jié)直腸癌的演變序列
*此圖示源自于《癌癥研究進(jìn)展》[4] 的出版物
目前，已經(jīng)確定了兩種離散的正常結(jié)腸到結(jié)直腸癌的演變序列（圖1）。這兩種序列都涉及正常結(jié)腸上皮細(xì)胞向畸形隱窩、早期和晚期息肉的演變，然后進(jìn)展到早期癌和晚期癌。“經(jīng)典”或傳統(tǒng)途徑（頂部）涉及結(jié)腸腺瘤的發(fā)展，可進(jìn)展為腺癌。另一條途徑（底部）涉及齒狀息肉及其演變?yōu)辇X狀結(jié)直腸癌，在過去的5-10年中已有描述。圖1顯示了每個序列中發(fā)生突變或表觀遺傳改變的基因。正如您所見，兩條途徑之間有一些共享的基因（如KRAS），而其他基因是獨(dú)特的（如BRAF）。
在本文中，我們根據(jù)NCG提供的信息列出了部分涉及結(jié)直腸癌的靶點(diǎn)（NCG是一個用于分析癌癥基因的復(fù)制能力、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性的網(wǎng)絡(luò)資源）。
結(jié)直腸癌的進(jìn)展受一系列明確定義的遺傳改變驅(qū)動，包括APC、BRAF、KRAS、PIK3CA、p53和FBXW7的突變。在這里，我們列出了幾個參與結(jié)直腸癌機(jī)制的關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：
● APC（腺瘤性息肉患者大腸癌基因）的功能與Wnt信號傳導(dǎo)通路有關(guān)。在正常情況下，APC能導(dǎo)致α-連環(huán)蛋白的降解，從而影響細(xì)胞粘附、遷移和凋亡 [5-7]。由于APC失活足以引發(fā)腫瘤發(fā)展，APC突變會影響α-連環(huán)蛋白的降解，截?cái)嗟腁PC片段會刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移并引發(fā)染色體不穩(wěn)定性 [8]。
● KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）是MAP激酶（MAPK）通路的成員，是參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小GTP酶 [9]。KRAS突變會導(dǎo)致KRAS蛋白活性的失調(diào)，使其失去GTP酶活性并獲得致癌活性。KRAS基因的第2和第3外顯子的點(diǎn)突變負(fù)責(zé)惡性轉(zhuǎn)化。KRAS突變在伊朗結(jié)直腸癌患者中的觀察率約為37.4% [10]。
此外，結(jié)直腸癌中的KRAS突變通常與BRAF突變呈負(fù)相關(guān) [11]。Li等人此前證明與低期癌相比，KRAS/PIK3CA雙突變在IV期結(jié)直腸癌患者中明顯更頻繁。KRAS/PIK3CA雙突變可能通過協(xié)同作用在PI3K-AKT通路的激活中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移 [12] [13]。● SMAD4（SMAD家族成員4），也稱為反對異頭二十面體同源物4，是一種在所有后生動物中高度保守的蛋白質(zhì)。它屬于SMAD家族的轉(zhuǎn)錄因子蛋白，作為TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的介質(zhì)。關(guān)于SMAD4蛋白在結(jié)直腸癌中的丟失報(bào)道范圍從9%到66%（9.3%，14%，66%），它是早發(fā)型結(jié)直腸腫瘤和其他年齡組診斷的結(jié)直腸癌的共同特征 [14]。
● FBXW7（F-box和WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域含有7）是F-box家族蛋白的一員，構(gòu)成Skp1、Cul1和F-box蛋白（SCF）泛素連接酶復(fù)合物的一個亞單位。它是一個潛在的腫瘤抑制基因，調(diào)節(jié)多個目標(biāo)如cyclin E、c-Myc、c-Jun和Notch的泛素化和蛋白質(zhì)降解 [15]。
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