趨化因子受體
趨化因子(chemokine)是一種分子量為8～10 kDa的多肽，是最大的細(xì)胞因子家族， 主要功能是招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入特定的淋巴器官和組織以及感染發(fā)生的部位。趨化因子受體是一類介導(dǎo)趨化因子行使功能的七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），通常表達(dá)于免疫細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上。分子由約330個(gè)氨基酸組成。趨化因子及趨化因子受體在介導(dǎo)細(xì)胞遷移、增殖和抵御病原體入侵過程中發(fā)揮重要作用，并且與免疫環(huán)境中炎癥和癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。最近，趨化因子受體比趨化因子本身受到更多關(guān)注，一方面是它們具有明顯的結(jié)構(gòu)特征，另一方面是趨化因子受體的缺乏現(xiàn)在與一些免疫缺陷狀態(tài)直接相關(guān)。
1、趨化因子結(jié)構(gòu)與功能
趨化因子受體是一種7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體。GPCR的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究一直充滿挑戰(zhàn)，它們在異源系統(tǒng)中表達(dá)產(chǎn)量很低，也很難從中提取純化目的蛋白并保持其穩(wěn)定性。此外，由于涉及多次跨膜，如何表達(dá)出有活性且構(gòu)象完整的全長多次跨膜蛋白一直是困擾GPCR結(jié)構(gòu)和功能研究的一大難題。針對多次跨膜蛋白，華美生物搭建了病毒樣顆粒 (VLPs)、去垢劑和Nanodisc三大技術(shù)平臺，極大程度上解決了全長跨膜蛋白制備難的問題（了解更多>>）。
趨化因子受體的7個(gè)跨膜區(qū)將分子分成細(xì)胞外自由N-端、3個(gè)細(xì)胞外環(huán)、3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)和C-端幾個(gè)部分（如圖1所示）。胞內(nèi)第二環(huán)是與異三聚體G-蛋白偶聯(lián)的部位，有特征的天門冬氨酸-精氨酸-酪氨酸盒（DRYbox）氨基酸序列。與趨化因子受體偶聯(lián)的異三聚體G-蛋白的α亞基為Gi/o，對百日咳毒素敏感。
圖1. 趨化因子受體結(jié)構(gòu)示意圖
趨化因子受體被趨化因子等配體激活后，主要通過結(jié)合胞內(nèi)的G蛋白或阻遏蛋白(β-arrestin)等信號分子來進(jìn)行下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。趨化因子及其受體在病原體的清除、炎癥反應(yīng)、病原體感染、細(xì)胞及器官的發(fā)育、創(chuàng)傷的修復(fù)、腫瘤的形成及其轉(zhuǎn)移等方面都起著重要的作用。
2、趨化因子受體類型
趨化因子受體通常分為兩大類：典型趨化因子受體（cCKR）和非典型趨化因子受體（ACKR）。
目前有18個(gè)cCKR，根據(jù)它們結(jié)合的主要趨化因子類型（即CC、CXC、CX3C或XC）命名，后跟字母 R（表示“受體”），阿拉伯?dāng)?shù)字反映的是它們被發(fā)現(xiàn)的順序。非典型趨化因子受體（有四種）在結(jié)構(gòu)上與 cCKR 相關(guān)，但不與cCKR 激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路偶聯(lián)。這些成員如下：
● 典型趨化因子受體 (cCKRs)
● 非典型趨化因子受體(ACKRs)
3、趨化因子受體信號
趨化因子受體的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)依賴于以 (αβγ) 異源三聚體形式存在的G蛋白。它們由三個(gè)不同的亞基組成。Gα亞基直接與趨化因子受體細(xì)胞內(nèi)環(huán)和Gβ亞基相互作用，后者又與Gγ亞基形成緊密復(fù)合物。Gα亞基包含一個(gè)參與GTP結(jié)合和水解的GTPase 結(jié)構(gòu)域。當(dāng)分子GDP 與G蛋白亞基結(jié)合時(shí)，G蛋白處于非活性狀態(tài)。當(dāng)趨化因子配體與趨化因子受體結(jié)合時(shí)，它會誘導(dǎo)趨化因子受體形成激活細(xì)胞內(nèi)異源三聚體G蛋白的構(gòu)象，從而導(dǎo)致GDP與GTP的分子交換。然后Gα-GTP從受體和Gβγ異二聚體解離，Gα亞基激活與細(xì)胞膜相關(guān)的磷脂酶C (PLC)。PLC裂解磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)形成兩個(gè)稱為三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)的第二信使分子；DAG 激活另一種稱為蛋白激酶 C (PKC) 的酶，IP3觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)儲存的鈣釋放。這些事件促進(jìn)了許多信號級聯(lián)反應(yīng)，從而影響細(xì)胞反應(yīng)。您可以單擊此處查看信號通路。
4、趨化因子受體與疾病
在過去的幾十年里，趨化因子及趨化因子受體因在人體細(xì)胞遷移和抵御病原體入侵中起到的重要作用而引起了人們的廣泛關(guān)注。除了它們在HIV病理機(jī)制方面的作用外，人們也更多地認(rèn)識到它們在自身免疫及炎癥、癌癥方面的重要影響。尤其是癌癥方面，趨化因子及其受體的表達(dá)在致瘤性中起雙重作用。一方面，由癌癥起始細(xì)胞或它們周圍正常細(xì)胞分泌的趨化因子可以通過增加白細(xì)胞向該部位的遷移來限制腫瘤的發(fā)展，并誘導(dǎo)長期的抗腫瘤免疫。另一方面，它們可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖和轉(zhuǎn)移潛能。惡性細(xì)胞中最常過度表達(dá)的趨化因子受體是 CXCR4。它存在于超過23種不同類型的人類癌癥中，例如肺癌、腦癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、白血病和黑色素瘤。惡性細(xì)胞上的 CXCR4 表達(dá)與細(xì)胞存活、腫瘤生長、血管生成、更高的轉(zhuǎn)移潛能和對治療劑的抗性相關(guān)。它的配體CXCL12由骨髓、淋巴結(jié)、肝和肺細(xì)胞大量分泌。隨著單克隆技術(shù)的發(fā)展，針對CXCR4、CCR2、CCR8和CCR4的單克隆抗體已經(jīng)進(jìn)入癌癥治療的臨床試驗(yàn)。
