戰疫時刻|再談ACE2——新冠肺炎的“導火線”和“滅火器”

日期：2020-05-14 10:28:31

新型冠狀病毒導致的肺炎（COVID-19）已然演變為全球大流行病，隨著疫情形勢不斷升級，每天實時更新的疫情數據令我們望而生畏，截止目前，全球累計確診病例超過400萬例，死亡人數將近30萬人。

新冠疫情爆發，卻無針對性療法。在這樣的背景下，研究人員不斷嘗試探明病毒入侵機制，因為明確的機制是后續精準治療的關鍵。但發現的機制發揮的作用仍需要科學家不斷研究才能逐漸明晰，比如，新冠病毒入侵的關鍵——血管緊張素轉化酶2（ACE2）的作用還有待進一步揭示。

ACE2是人類血管緊張素轉換酶(ACE)同源物，是一種鋅金屬蛋白酶，屬于1型跨膜蛋白，ACE2最初被認為只在心臟、腎臟和睪丸中表達，后面發現在肺、大腦和消化道中也廣泛表達。

在病毒感染過程中，ACE2是新冠病毒的膜上結合受體，與病毒和宿主細胞的融合、入侵過程有關。也就是說，ACE2是新冠肺炎病毒感染的“導火線”。

ACE2相關介紹閱讀：

ACE2—新型冠狀病毒入侵人體的靶標

ACE2相關研究

2020年2月19日，美國德克薩斯大學奧斯汀分校Jason S. McLellan研究組在Science雜志正式發表了題為 “Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the PrefusionConformation”的文章（2月15日在預印版平臺bioRxiv發布），利用冷凍電鏡技術分析了新型冠狀病毒表面S蛋白的近原子結構。另外作者們通過生物物理以及結構方面的證據發現，SARS-CoV-2的S蛋白結合人體ACE2的親和力要遠高于SARS-CoV的S蛋白，解釋了新型冠狀病毒傳染性之強的主要原因。

RBD-ACE2-B0AT1 復合物與冠狀病毒S蛋白的結構比較，二者通過RBD結構域錨定在一起。左側為2019新型冠狀病毒，右側為SARS病毒（來源：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507）

2020年2月20日，中國科學院微生物研究所在線共享了2019新型冠狀病毒蛋白（S蛋白）受體結合區域（RBD）和人受體ACE2復合物2.5埃分辨率晶體結構，揭示了S蛋白與受體ACE2在原子層面相互作用。

（國家病原微生物資源庫（中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所）

編號:NMDCS0000001，http://nmdc.cn/nCoV）。

2020年3月30日，國際頂尖學術期刊Nature雜志在線發表了兩項最新研究，分別為清華大學王新泉課題組和張林琦課題組合作發表的"Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor"以及明尼蘇達大學李放教授課題組發表的"Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2"。該研究揭示了新型冠狀病毒（2019-nCoV）表面刺突糖蛋白受體結合區（receptor-bindingdomain, RBD）與人受體ACE2蛋白復合物的晶體結構，準確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導細胞侵染的結構基礎及分子機制，從而為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的基礎。

新冠病毒刺突蛋白 RBD 與受體 ACE2 復合物的高分辨率結構（來源：https://www.nature.com/articles/s41586- 020 - 2180 - 5）

2020年4月17日，來自西班牙、瑞典、奧地利和加拿大等國家的研究團隊在Cell上聯合發表題為"Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2"的研究論文。

該研究揭示人源可溶性重組ACE2蛋白有可能是潛在的新冠肺炎藥物。

在Vero E6細胞中將已經通過 I 和 II 期臨床的人源重組可溶性ACE2（hrsACE2）和新型冠狀病毒共孵育，可使病毒的增殖速率降低1000-5000倍。在病毒感染早期加入hrsACE2，可以有效抑制人血管類器官和腎類器官中新型冠狀病毒的增殖。當然，僅憑這些細胞實驗和類器官實驗的結果，是遠遠不夠的。為了驗證它的預防潛力，我們還需要進行更多的探索。

（信息來源：DOI 10.1016/j.cell.2020.04.004）

2020年4月24日，Nature Communications在線發表題為"Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig"的研究論文（相關研究成果于2月2日發布在預印本平臺bioRxiv上）。

我國科學家開發中和SARS-CoV-2的新抗體。第二軍醫大學基礎醫學學院、上海交通大學醫學院和Pharchoice Therapeutics, Inc的研究人員通過將人類ACE2的胞外結構域和人類免疫球蛋白IgG1的Fc區域連接在一起生成了重組ACE2-Ig蛋白。研究人員還使用了一種含有低催化活性的ACE2突變體的融合蛋白，然后對融合蛋白進行表征。由于這些融合蛋白對冠狀病毒表現出交叉反應性，它們在診斷、預防和治療SARS-CoV-2方面具有潛在的應用價值。

（信息來源：https：//doi.org/10.1038/s41467-020-16048-4）

2020年5月4日，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院范先群團隊在 Journal of Hematology and Oncology雜志上發表題為"Genetic alteration, RNA expression, and DNA methylation profiling of coronavirus disease 2019 (COVID-19) receptor ACE2 in malignancies: a pan-cancer analysis "的論文。該論文首次揭示ACE2的遺傳學以及表觀遺傳泛癌分析圖譜。

研究發現新冠病毒入侵細胞的受體ACE2在多種腫瘤中高表達，腫瘤中可出現ACE2突變、拷貝數異常擴增等遺傳學異常。在ACE2表達中，結腸腺癌、腎乳頭狀細胞癌、胰腺癌、直腸腺癌、胃腺癌和肺腺癌等六種腫瘤發生ACE2上調，同時伴有部分腫瘤的DNA甲基化異常，為腫瘤合并新冠肺炎患者提供有意義的診療參考。

(信息來源：DOI 10.1186/s13045-020-00883-5)

近日，哈佛醫學院聯合多個團隊在Cell上提前發布題為"SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues" 的研究論文。研究人員通過分析人、非人靈長類和小鼠的單細胞測序結果，確定SARS-CoV-2的靶點，研究發現ACE2和TMPRSS2在II型肺細胞、吸收性腸細胞和鼻腔分泌細胞中的共表達。此外，研究者在體外氣道上皮細胞中發現ACE2是一種人ISG，并在體內進行了確認。

單細胞測序結果對了解人類疾病的影響通路提供了強有力的支持，以后的工作將研究SARS-CoV如何在單細胞水平上影響宿主反應動力學?？傊撗芯勘砻鳎?/span>SARS-CoV-2可以利用物種特異性以及組織和細胞特異性干擾素下游的ACE2來增強其感染能力。

（信息來源：https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00767.pdf）

這些研究成果揭示了受體ACE2特異性介導新冠病毒細胞侵染的結構基礎，為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的基礎。

解析病毒如何侵染人體細胞是了解病毒感染過程中非常重要的一環，同時也可以針對相應的重要靶點開展藥物篩選和疫苗研究。

科學家的諸多研究證實，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵就在于刺突蛋白(Spike protein) 與 ACE2 蛋白的結合。揭示新型冠狀病毒刺突蛋白的結構，以及它與ACE2之間的相互作用，對于阻止新型冠狀病毒的傳染有著重大意義。

華美生物ACE2相關科研試劑

ACE2 抗體產品

ACE2 Antibody(CSB-PA866317LA01HU)

宿主： Rabbit

種屬反應性：Human

應用范圍：ELISA, IHC, IF

ACE2 蛋白產品（活性驗證）

Recombinant Human Angiotensin-converting enzyme 2(ACE2),partial (CSB-MP866317HU)

來源：Mammalian cell

純度：>85% (SDS-PAGE)

標簽信息：C-terminal hFc-tagged

(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized SARS-CoV-2-S (CSB-MP3324GMY) at 2 μg/ml can bind human ACE2, the EC₅₀ of SARS-CoV-2-S protein is 56.64 - 103.6 ng/ml.

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized SARS-CoV-2-S1-RBD (CSB-YP3324GMY1) at 5 μg/ml can bind human ACE2, the EC₅₀ of human ACE2 protein is 31.80 - 44.69 ng/ml.

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized SARS-CoV-2-S1-RBD (CSB-MP3324GMY1b1) at 5 μg/ml can bind human ACE2, the EC₅₀ of human ACE2 protein is 115.0 - 274.9 ng/ml.

ACE2 試劑盒產品

Human Angiotensin converting enzyme 2, ACE2 ELISA Kit(CSB-E04489h)

檢測范圍： 0.156 ng/mL-10 ng/mL

靈敏度：0.039 ng/mL