CSF受體

集落刺激因子（CSF）指一些可以刺激不同造血干細胞在半固體培養基中形成細胞集落的細胞因子。集落刺激因子根據作用范圍，分別命名為粒細胞和巨噬細胞CSF(GM-CSF)、巨噬細胞CSF(M-CSF)、粒細胞CSF(G-CSF)和多能集落刺激因子(IL3)。廣義上，凡是刺激造血的細胞因子都可以統稱為CSF，比如刺激紅細胞生成素（Epo）、刺激造血干細胞的干細胞因子（SCF）、可刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子（LIF），以及刺激血小板的血小板生成素（thrombopoietin）等均有集落刺激活性。與趨化因子、干擾素等細胞因子一樣，CSF的生物學功能也是通過表達于細胞膜上的特異性受體而介導，即CSF受體。

不同CSF的受體結構完全不同，而且在不同的骨髓細胞群中表達。除了CSF1R，它能與CSF1 和 IL-34 結合之外，每個CSF都有特定的受體。以常見的四類集落刺激因子因子及其受體為例，如圖一所示：

圖1. CSF受體結構

1、GM-CSF受體

粒細胞和巨噬細胞CSF(GM-CSF)，也稱為集落刺激因子2（CSF2），是一種由127個氨基酸組成的22kD單體糖蛋白，通過巨噬細胞、T細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞、內皮細胞和成纖維細胞分泌，其功能如同一個細胞因子。不同于粒細胞集落刺激因子，它特別促進嗜中性粒細胞的增殖和成熟，GM-CSF能影響更多的細胞類型，特別是巨噬細胞和嗜酸性粒細胞。GM-CSF受體（GMR）由α、β兩個受體構成，它們都屬于I型細胞因子受體超家族。α受體可與GM-CSF發生特異性結合，但親和力較低。β受體不能單獨結合GM-CSF，但與α受體結合后可形成高親和力的聚合體。

人源的GMR是由一個細胞因子特異性的α亞單位（GMRα，CSF2RA）和一個為IL-3、IL-5和GM-CSF所共用的β亞單位組成的跨膜糖蛋白。GMRα與β無酪氨酸激酶活性，當其與配體結合后，通過構象改變形成異源二聚體，與具有酪氨酸激酶活性的JAK蛋白激酶家族成員或Src家族成員結合，再發生自身磷酸化并通過JAK-STAT途徑和Ras-Raf-MAPK等途徑下傳刺激信號。

2、M-CSF受體

巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)又稱集落刺激因子1(CSF1)，是一種分泌型細胞因子，可使造血干細胞分化為巨噬細胞或其他相關細胞類型。M-CSF的作用不僅限于單核/巨噬細胞系。通過與其膜受體（CSF1R，又稱M-CSF-R）相互作用，M-CSF還可調節早期造血祖細胞的增殖，并影響參與免疫學、代謝、生育力和妊娠的許多生理過程。CSF1R又稱CD115，屬于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體家族，表達于單核/巨噬細胞、腹腔滲出細胞、漿細胞樣和常規樹突狀細胞、破骨細胞上。是原癌基因C-fms編碼的跨膜蛋白，該基因產物的天然配體包括CSF1和IL-34。CSF1R直接影響組織巨噬細胞和破骨細胞的分化和增殖。

CSF1通過與受體CSF1R結合引起受體二聚體化，繼而激活CSF1R并引起受體胞內部分自磷酸化。與其他酪氨酸激酶受體類似，CSFR1的生物學功能主要是通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、JAK-STAT、LPC-γ等三條信號轉導途徑來實現。CSF1R二聚化后，其分子構象發生變化引起胞內結構域中至少8個酪氨酸殘基磷酸化，進而通過轉磷酸化作用使下游含有SH2、SH3結構域的蛋白底物磷酸化，激活一系列的細胞內信號轉導途徑。

3、G-CSF受體

粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，又稱集落刺激因子3（CSF3），是一種糖蛋白，可刺激骨髓產生粒細胞和干細胞，并把它們釋放到血液中。CSF3是體內非常重要的細胞生長因子，通過與細胞表面特異性受體G-CSFR（CSF3R）結合，激活復雜的信號轉導系統，發揮多種生物學功能，包括調節粒系的增殖、分化與存活，刺激粒細胞分泌血管內皮生長因子加強血管形成，動員骨髓干細胞至外周血以及誘導干細胞移植物中T細胞發生免疫耐受等等。

CSF3R是典型I型細胞因子受體超家族結構的跨膜蛋白，由胞外區、胞質區和跨膜區組成。胞外區N端為免疫球蛋白（Ig）區，緊接著此區的為細胞因子受體同源區（CRH），在CRH區和跨膜區之間為3個III型纖維蛋白樣結構（FNIII）區。當G-CSF與CSF3R結合后，CSF3R受體鏈寡聚化引起胞漿區4個酪氨酸殘基迅速磷酸化，磷酸化的酪氨酸殘基作為信號分子（如SH2）的結合位點，多種信號（Janus家族、STAT家族）由此區轉導控制細胞的增殖、分化和存活。一般認為，JAK-STAT途徑是G-CSF信號傳遞的主要途徑。

4、IL3受體

多能集落刺激因子又稱白介素3(IL3)或肥大細胞因子，主要由活化的 T 細胞和 NK 細胞產生，此外，IL-1激活的人內皮細胞、IgE激活的小鼠肥大細胞和胎盤細胞等也產生 IL-3。其主要作用為促進骨髓中多能造血干細胞的定向分化與增殖，產生各種類型的血細胞。此外IL-3還可調節多種成熟細胞的生長、分化及相關的基因表達，如C-MYC、IL-2RA基因等。和其他集落刺激因子一樣，IL3的生物學功能也是通過表達于細胞膜上的特異性受體而介導，即IL3受體。

IL3受體(IL-3R)是造血生長因子受體超家族成員之一，由α、β兩個亞基組成。其中α亞基是IL-3所特有的，決定 IL-3作用的特異性，在競爭性與配體結合時發揮作用，其編碼蛋白為白細胞分化抗原之一CD123分子。IL3Rα與IL-5R、GM-CSF的α鏈有一定的同源性，其基因與GM-CSFRα鏈緊密相連。β亞基又稱 KH97，是IL-3、IL-5、GM-CSF共有的，它本身不能結合 IL-3。IL-3Rα鏈和β鏈的胞漿內部分均沒有激酶活性，α鏈沒有信號轉導功能，細胞內信號主要由β鏈傳遞。IL-3R在發揮作用時，首先形成異源二聚體，受體二聚體化后即激發細胞內的信號傳導。IL3可激活JAKs-STATs途徑，JAKs與受體復合物結合后出現JAKs-受體，由JAKs-JAKs的交叉磷酸化和自身磷酸化，再通過磷酸化活化的JAKs募集并活化STATs。