干擾素受體

干擾素（IFN）是一組由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)類似、功能相近的細(xì)胞因子。它們具有廣譜的抗病毒、影響細(xì)胞生長，以及分化、調(diào)節(jié)免疫功能等多種生物活性，最初是由Alick Issacs和Jean Lindenmann在1957年研究病毒干擾現(xiàn)象時發(fā)現(xiàn)的。IFN生物效應(yīng)的發(fā)揮，需要跟相應(yīng)的信號受體結(jié)合，即干擾素受體（IFNR）。IFN 受體存在于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中。干擾素受體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由多種不同的跨膜多肽和大量蛋白質(zhì)酪氨酸激酶組成，這些酪氨酸激酶由能與其他蛋白質(zhì)發(fā)生瞬時相互作用。如圖1所示，根據(jù)IFN的分類，干擾素受體可以分為I型干擾素受體、II型干擾素受體和III型干擾素受體。

圖1. 不同類型干擾素及其受體相互作用示意圖

1、I型干擾素受體

人I型干擾素受體基因定位于第21號染色體上，分布于細(xì)胞表面，至少含有兩個亞單位，命名為α（IFNAR1）和β（IFNAR2），它們屬于II類細(xì)胞因子受體家族。α亞單位只有一種形式，而β亞單位有可溶和跨膜兩種形式。IFNAR2（β亞單）有三種由相同基因選擇性剪接產(chǎn)生的類型：IFNAR2a（βs短型體）、IFNAR2b（β可溶體）和IFNAR2c（βL長型體）。βs短型體和βL長型體通過胞外和跨膜區(qū)域以及胞漿區(qū)域的第一個16氨基酸來區(qū)分。可溶型由236氨基酸后面插入一個終止密碼子產(chǎn)生。長型β亞單位（βL）是長為515氨基酸殘基和信號產(chǎn)生的最初形式。

I型干擾素以IFN-α與IFN-β為主由先天性免疫細(xì)胞分泌。IFN β主要由人成纖細(xì)胞產(chǎn)生；IFN-α主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，此外B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也能合成IFN-α。IFN-α/β分布廣泛，包括單核-巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、血小板、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞等。IFNα和IFNβ通過與細(xì)胞表面受體IFNAR1和IFNAR2結(jié)合發(fā)揮作用，蛋白酪氨酸激酶中的TYK2和JAK1分別與IFNAR1和IFNAR2相關(guān)。激酶活化后會激活胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子STAT1與STAT2，倆者聚合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)協(xié)助IRF9轉(zhuǎn)錄下游的一些效應(yīng)基因。

2、II型干擾素受體

II型干擾素受體（IFNGR）分為配體吸附鏈（IFNGR1）和附屬鏈（IFNGR2），兩者都屬于細(xì)胞因子II類受體超家族。IFNGR復(fù)合物廣泛分布于各種細(xì)胞和組織中。IFNGR1與配體結(jié)合具有高特異性，但只有與IFNGR2共同存在時，II型干擾素（即IFNγ）才能誘導(dǎo)與IFNγ相關(guān)的信號傳導(dǎo)和活性。

IFNγ主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，是淋巴因子的一種。IFN-γ可以以細(xì)胞外基質(zhì)相連的形式存在，故通過旁鄰方式控制細(xì)胞生長，其可以分布在除成熟紅細(xì)胞以外的幾乎所有細(xì)胞表面。IFNγ與其受體通過JAK/STAT途徑發(fā)出信號，導(dǎo)致磷酸化STAT1同源二聚體（也稱為IFNγ激活因子）的形成，也稱為。激活的IFNγ激活因子易位到細(xì)胞核，并在干擾素誘導(dǎo)基因上游啟動子區(qū)結(jié)合γ激活序列( GAS)。IFN-γ對抵抗病毒、某些細(xì)菌和原生動物感染的固有免疫和適應(yīng)性免疫具有重要作用。IFN-γ是巨噬細(xì)胞重要的激活劑，也是II型主要組織相容性復(fù)合物 (MHC II) 表達(dá)的誘導(dǎo)劑。IFN-γ的異常表達(dá)和很多自身炎癥和自身免疫疾病相關(guān)。除了直接抑制病毒復(fù)制，IFN-γ對免疫系統(tǒng)的重要性更體現(xiàn)在其免疫刺激和免疫調(diào)控功能。

3、III型干擾素受體

Ⅲ型干擾素受體是異二聚體IFNLＲ1 /IL10Ｒ2復(fù)合物，特異性的與III型干擾素結(jié)合。III型干擾素家族是近幾年被發(fā)現(xiàn)的家族，包括IFNλ-1（也稱為IL29）、IFNλ-2（IL28A）、IFNλ3（IL-28B）和IFNλ4四個成員。它由抗原呈遞細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生。Ⅲ型干擾素表現(xiàn)出與Ⅰ型干擾素相似的功能。此外，它們是粘膜部位屏障完整性的主要保護(hù)劑。在粘膜部位它們刺激病原體清除，同時抑制炎癥以維持屏障完整性。