CEACAM5：CEACAMs家族新勢力，ADC藥物開發(fā)的新一代腫瘤靶點(diǎn)？
日期：2023-10-31 09:22:49
CEACAM5是一種腫瘤標(biāo)志物，它在多種實(shí)體腫瘤表面過表達(dá)。2023年的歐洲肺癌大會(huì)（ELCC2023）上，公布了CEACAM5靶向藥Tusamitamab ravtansine（SAR408701）的最新研究結(jié)果，其聯(lián)合治療CEACAM5陽性晚期非鱗NSCLC的總體緩解率（ORR）達(dá)到40%，疾病控制率（DCR）高達(dá)88%。SAR408701由靶向CEACAM5的人源化單抗（IgG1）、溶酶體降解后可裂解的連接子及強(qiáng)效抗微管蛋白藥物美登素（DM4）組成。它是目前針對CEACAM5靶點(diǎn)進(jìn)展最快的同類首創(chuàng)抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其上市可期！
CEACAM5早在1965年就被用作結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物，以幫助腫瘤研究，近幾年隨著研究的深入，CEACAM5已開始作為腫瘤靶點(diǎn)用于新藥開發(fā)。目前，多項(xiàng)針對CEACAM5的藥物處于臨床或臨床前階段，由國內(nèi)外的制藥公司和科研機(jī)構(gòu)合作開發(fā)，包括百濟(jì)神州，普米斯生物，上海羅氏，禮新醫(yī)藥，Sanofi，Immunomedics, Inc.，Precision Biologics, Inc.，Merck KGaA，Stromatis Pharma，Roche，National Cancer Institute，Bavarian Nordic, Inc.等等。
1. 什么是CEACAM5？
CEACAM5（carcinoembryonicantigen-related cell adhesion molecule-5）又名CD66e或CEA，是癌胚抗原CEA相關(guān)細(xì)胞粘附分子5（點(diǎn)擊查看“什么是CEA家族？”）。CEACAM 5蛋白是CEACAM 5基因的表達(dá)產(chǎn)物，具有七條特征性的細(xì)胞外Ig鏈和一個(gè)葡萄糖磷脂酰肌醇鏈，其域結(jié)構(gòu)是N-A1-B1-A2-B2-A3-B3 （圖1） [1]。在CEA基因家族中，研究較多，且與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的是CEACAM1、CEACAM5、CEACAM6和CEACAM7。其中，CEACAM1和CEACAM7在許多腫瘤中通常表現(xiàn)為下調(diào)或缺失，因此被認(rèn)為是腫瘤抑制基因。而CEACAM5和CEACAM6在一半的腫瘤中通常表現(xiàn)為升高，因此被認(rèn)為具有癌基因的功能[1-3]。
CEACAM 5廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞類型表面。CEACAM 5在正常組織內(nèi)主要作為細(xì)胞粘附分子，介導(dǎo)同質(zhì)和異質(zhì)性黏附。此外，與CEACAM6一樣，CEACAM5還能使腫瘤細(xì)胞避免失巢凋亡（點(diǎn)擊查看CEACAM6文章報(bào)道）。CEACAM5和CEACAM6表達(dá)上升，可破壞細(xì)胞極性分布，阻礙多種細(xì)胞的分化和成熟，從而可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。目前，CEACAM 5作為廣譜的腫瘤標(biāo)志物，可用于輔助多種腫瘤的判斷，并有助于預(yù)測腫瘤的進(jìn)展、惡化以及亞臨床轉(zhuǎn)移等情況 [1, 4-5]。
圖1. CEACAM5的結(jié)構(gòu) [3]
2. CEACAM5相關(guān)的信號傳導(dǎo)機(jī)制
2.1 CEACAM5在腫瘤中的信號傳導(dǎo)機(jī)制
CEACAM5在大部分惡性腫瘤中高表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。CEACAM5作為CEACAMs成員之一，其作用機(jī)制可以歸納為以下三方面：1、抗粘附作用，細(xì)胞分離是腫瘤侵襲周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第一步，在惡性腫瘤進(jìn)展的過程中具有關(guān)鍵性的作用；2、細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）降解是腫瘤細(xì)胞遷移的重要步驟。過度的CEACAMs表達(dá)抑制癌細(xì)胞失巢凋亡，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)；3、激活腫瘤信號通路，CEACAMs已被證明能激活整合素信號通路，包括元素ILK，PI3K和AKT。但是，只有與GPI錨定的CEACAMs才能與α5β1整合素受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)，失去GPI錨定的可溶性的CEACAMs則無結(jié)合的能力，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞存活信號從胞外向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程被阻斷而引起凋亡（圖2） [6]。
圖2. 各種CEACAMs相互作用涉及不同腫瘤機(jī)制 [6]
2.2 CEACAM5在血小板活化中的信號傳導(dǎo)機(jī)制
血小板在腫瘤細(xì)胞外滲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。CEACAM5/CEA可以被PI-PLC/D（磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C/D）分解，釋放胞外段蛋白，即可溶性sCEA，通過激活c-Src激酶/MAP-ERK激酶信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、擴(kuò)散、增殖、遷移，以及腫瘤微血管化等行為。一項(xiàng)研究揭示CEACAM5胞外段（rhCEACAM5）可抑制低劑量凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和P-選擇素釋放，以及抑制低劑量膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。研究發(fā)現(xiàn)MMP-12、MMP-2、MMP-7和MMP-9這些酶不會(huì)通過剪切CEACAM5胞外段來產(chǎn)生對血小板功能的影響。這一發(fā)現(xiàn)將有助于更好地理解CEACAM5在血小板功能調(diào)節(jié)以及相關(guān)腫瘤血管生成中的作用機(jī)制 [7]。
3. CEACAM5在腫瘤研究中的作用
3.1 CEACAM5和結(jié)直腸癌研究
在正常生理情況下，外周血中CEACAM 5表達(dá)量很低，但當(dāng)結(jié)腸上皮發(fā)生癌變時(shí)，它會(huì)升高，提示不良的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CEACAM 5升高與CRC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但它并非完美的檢測指標(biāo)。因此，一些研究認(rèn)為與CDX2聯(lián)合檢測可能更有助于預(yù)測患者的預(yù)后 [9]。此外，SRCAP和CEACAM5蛋白陽性表達(dá)者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高，其聯(lián)合檢測也可作為CRC根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo) [10]。總之，CEACAM 5在CRC的研究中扮演重要角色，但它通常需要與聯(lián)合其它標(biāo)志物一起使用，以更準(zhǔn)確地評估患者的疾病進(jìn)展。
3.2 CEACAM5和肺腺癌研究
研究發(fā)現(xiàn)，在對比肺腺癌患者和對照組的肺部組織進(jìn)行檢測后，CEACAM5在肺腺癌組織中的表達(dá)高于正常組織。通過Ualcan數(shù)據(jù)庫分析顯示，CEACAM5陽性組與陰性組在年齡、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度和腫瘤大小等方面存在顯著差異。Kaplan-Meier生存分析表明，CEACAM5陽性表達(dá)患者的生存率較低。COX回歸分析指出，CEACAM5、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CEACAM5、CEACAM6和CEACAM1在肺腺癌中呈正相關(guān)，提示它們在肺腺癌的致癌機(jī)制中可能有關(guān)聯(lián)。該研究結(jié)果表明CEACAM5的高表達(dá)與肺腺癌患者不良預(yù)后相關(guān)，可能是治療肺腺癌的潛在靶點(diǎn) [11]。
3.3 CEACAM5和胃癌研究
研究通過一系列實(shí)驗(yàn)，確定了MGd1單克隆抗體的靶標(biāo)是CEACAM5，并利用它來評估CEACAM5在胃癌患者中的表達(dá)水平，從而預(yù)測胃癌的預(yù)后。通過組織芯片和免疫組化方法，在643例胃組織中檢測CEACAM5的表達(dá)，結(jié)果顯示CEACAM5在正常胃粘膜、慢性萎縮性胃炎、腸化生、不典型增生和胃癌之間逐漸增加，表明CEACAM5在胃癌發(fā)展中發(fā)揮重要作用。對非癌變胃組織的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CEACAM5陽性患者更容易發(fā)展成胃癌，提示CEACAM5可作為潛在的胃癌生物標(biāo)志物。針對143例胃癌患者的生存分析表明，CEACAM5的表達(dá)與胃癌的深度浸潤呈正相關(guān)，尤其在臨床分期較高的患者中（IIIA-IV）。因此，CEACAM5可作為胃癌獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，與較差的生存期相關(guān) [12]。
3.4 CEACAM5和乳腺癌研究
研究使用RT-qPCR方法檢測了乳腺癌患者術(shù)前外周血中KRT19 mRNA和CEACAM5 mRNA標(biāo)記的CTCs水平，并進(jìn)行了卡方檢驗(yàn)以分析在不同乳腺癌病理分期下CTC KRT19-positive和CTC CEACAM5-positive的表達(dá)差異。結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（Ⅳ期）患者中，CTC KRT19-positive和CTC CEACAM5-positive的表達(dá)率顯著高于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌和浸潤性乳腺癌（0~III期）。這些發(fā)現(xiàn)與先前的研究一致，表明KRT19和CEACAM5可能作為預(yù)測乳腺癌遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。對于乳腺癌，一些腫瘤特異性標(biāo)志物，包括血清或腫瘤組織中的KRT19和CEACAM5，已被用于檢測腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)測預(yù)后 [13]。
3.5 CEACAM5和其它腫瘤研究
近年來，CEACAM 5在各種癌癥中的研究逐漸增多。涎腺黏液表皮樣癌（Mucoepidermoid Carcinoma，MEC）是口腔頜面外科中常見的一類惡性腫瘤之一。有研究表明，在涎腺M(fèi)EC組織中，高表達(dá)的CEACAM5和PCNA可能預(yù)示著腫瘤的惡性程度較高、侵襲性較強(qiáng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高以及預(yù)后不佳。對于涎腺腫瘤患者，檢測CEACAM5和PCNA的表達(dá)水平可能有助于評估腫瘤的惡性程度和預(yù)后，并為治療方案的選擇提供有用的信息 [14]。此外，CEACAM5在胰腺，膽囊，女性生殖系統(tǒng)，甲狀腺髓樣癌，膀胱和前列腺腫瘤中均有過度表達(dá)。因此，CEACAM5有望作為多種腫瘤標(biāo)志物和免疫治療的靶點(diǎn) [15-20]！
4. CEACAM5的臨床研究應(yīng)用前景
目前，有15種與CEACAM 5有關(guān)的藥物在研發(fā)中，涉及不同的藥物類型，如單克隆抗體，雙特異性抗體，CAR T，三特異性抗體等。盡管尚未藥物上市，賽諾菲Sanofi的Tusamitamab ravtansine，已處于臨床三期，主要用于非小細(xì)胞肺癌。其他藥物還在不同的臨床階段進(jìn)行中，例如，雙抗：Labetuzumab govitecan（CEACAM 5 x TOP1）、BGB-B167（CEACAM 5 x 4-1BB）、M-9140（CEACAM 5 x TOP1）、CT-109（CEACAM 5 x CEACAM6），YB-200（CEACAM1 x CEACAM 5）、CEACAM5 x CD3；三特異性抗體：PM-4008（CEACAM 5 x CD3 x CEACAM6）；CAR T：Anti-CEA CAR T cell therapy；疫苗：Cancer vaccine （CEACAM 5 x MUC1）；TF 2-targeted cancer therapy等等。這些藥物的研發(fā)為CEACAM 5作為一種新型的腫瘤靶點(diǎn)提供了更多可能性，并具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
為鼎力協(xié)助科研和藥企人員針對CEACAM5的在腫瘤中的臨床應(yīng)用研究，CUSABIO推出CEACAM5活性蛋白（Code：CSB-MP005165HU）以及重組抗體 (Code: CSB-RA005165MA2HU)，助力您在CEACAM 5機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。
華美 CUSABIO CEACAM5 蛋白
The high purity is greater than 95% as determined by SDS-PAGE.
Immobilized Human CEACAM5 at 2μg/mL can bind Anti-CEACAM5 recombinant antibody (CSB-RA005165MA1HU). The EC50 is 0.8955-1.719 ng/mL.
華美 CUSABIO CEACAM5 抗體
CEACAM5/CEACAM6 Recombinant Monoclonal Antibody (Code: CSB-RA005165MA2HU)
參考文獻(xiàn)：
[1] Zhou, Xile. Near-infrared fluorescent imaging of pancreatic cancer in mice using a novel antibody to CEACAM5. Diss. Dissertation, Kiel, Christian-Albrechts-Universit?t zu Kiel, 2021, 2021.
[2] Grunnet, M., and J. B. Sorensen. "Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer." Lung cancer 76.2 (2012): 138-143.
[3] Hammarstr?m, Sten. "The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues." Seminars in cancer biology. Vol. 9. No. 2. Academic Press, 1999.
[4] The Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology “https://atlasgeneticsoncology.org/gene/624/alpg-(alkaline-phosphatase-germ-cell)”.
[5] Blumenthal, Rosalyn D., et al. "Expression patterns of CEACAM5 and CEACAM6 in primary and metastatic cancers." BMC cancer 7 (2007): 1-15.
[6] Beauchemin, Nicole, and Azadeh Arabzadeh. "Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules (CEACAMs) in cancer progression and metastasis." Cancer and Metastasis Reviews 32 (2013): 643-671.
[7] Wan, Wen, et al. "Platelet Carcinoembryonic Antigen Cell Adhesion Molecule 5 (CEACAM5) as a Possible Novel Diagnostic Tool for Evaluation of Acute Coronary Syndrome." Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research 25 (2019): 9864.
[8] Xiao, Yitai, et al. "Identification of a CEACAM5 targeted nanobody for positron emission tomography imaging and near-infrared fluorescence imaging of colorectal cancer." European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2023): 1-14.
[9] Mohapatra, Shyam S., et al. "Precision medicine for CRC patients in the veteran population: state-of-the-art, challenges and research directions." Digestive diseases and sciences 63 (2018): 1123-1138.
[10] Moon, Seong Won, et al. "Cancer-related SRCAP and TPR mutations in colon cancers." Pathology-Research and Practice 217 (2021): 153292.
[11] Singer, Bernhard B., et al. "Deregulation of the CEACAM expression pattern causes undifferentiated cell growth in human lung adenocarcinoma cells." PloS one 5.1 (2010): e8747.
[12] Zhou, Jinfeng, et al. "Identification of CEACAM5 as a biomarker for prewarning and prognosis in gastric cancer." Journal of Histochemistry & Cytochemistry 63.12 (2015): 922-930.
[13] Wang, Xi-Mei, et al. "KRT19 and CEACAM5 mRNA-marked circulated tumor cells indicate unfavorable prognosis of breast cancer patients." Breast cancer research and treatment 174 (2019): 375-385.
[14] Sai, M. A., and A. N. Feng. "Expression and influence of CEACAM 5 and PCNA in mucinous epidermoid carcinoma of the parotid gland with different clinical pathological features on clinical prognosis." Journal of Hebei Medical University 41.4 (2020): 440.
[15] Govindan, Serengulam V., et al. "CEACAM5-targeted therapy of human colonic and pancreatic cancer xenografts with potent labetuzumab-SN-38 immunoconjugates." Clinical Cancer Research 15.19 (2009): 6052-6061.
[16] Zhang, Xinwen, et al. "CEACAM5 stimulates the progression of non-small-cell lung cancer by promoting cell proliferation and migration." Journal of International Medical Research 48.9 (2020): 0300060520959478.
[17] Baek, Du-San, et al. "A highly-specific fully-human antibody and CAR-T cells targeting CD66e/CEACAM5 are cytotoxic for CD66e-expressing cancer cells in vitro and in vivo." Cancer Letters 525 (2022): 97-107.
[18] Igami, Ko, et al. "Extracellular vesicles expressing CEACAM proteins in the urine of bladder cancer patients." Cancer Science 113.9 (2022): 3120-3133.
[19] Yan, Jie-ke, et al. "CEACAM5 is correlated with Angio/Lymphangiogenesis of Prostatic Lesions." Central European Journal of Medicine 9 (2014): 264-271.
[20] DeLucia, Diana C., et al. "Regulation of CEACAM5 and Therapeutic Efficacy of an Anti-CEACAM5–SN38 Antibody–drug Conjugate in Neuroendocrine Prostate Cancer." Clinical Cancer Research 27.3 (2021): 759-774.
