CD抗原——從白細胞表面標記到癌癥診斷標記
日期：2023-11-01 11:37:05
CD抗原，又稱為白細胞細胞表面抗原或分化簇，最初被定義為存在于白細胞細胞表面上并被特定抗體分子識別的分子，但現在也包括一些細胞內分子以及存在于除白細胞之外的細胞上的分子。它們對于生物體的免疫反應至關重要。隨著淋巴細胞的成熟，它們在細胞表面上表達不同的蛋白質受體，這有助于確定所檢測細胞的類型和成熟階段。這些蛋白質或抗原標記被稱為分化簇。
1. CD抗原的命名
CD命名法已被科學界普遍采用，且獲得國際免疫學會（IUIS）的正式批準，并得到世界衛生組織（WHO）的認可。它為單克隆抗體（mAbs）及其所識別的細胞表面分子提供了一個統一的命名系統。這一命名法是由人類白細胞分化抗原（HLDA）組織所確立。最新的研究顯示已確認了370多個CD獨特的簇和亞簇 [1]，如表1所示。
表1. HLDA workshops
| Workshop | City | Year | CDs assigned |
|---|---|---|---|
| I | Paris | 1982 | 1-15 |
| II | Boston | 1984 | 16-26 |
| III | Oxford | 1986 | 27-45 |
| IV | Vienna | 1989 | 46-78 |
| V | Boston | 1993 | 79-130 |
| VI | Kobe | 1996 | 131-166 |
| VII | Harrogate | 2000 | 167-247 |
| VIII | Adelaide | 2004 | 248-339 |
| IX | Barcelona | 2010 | 340-364 |
| X | Wollongong | 2014 | 365-371 |
*表1的內容來源于維基百科
此外，細胞群體通常使用“+”或“?”符號來表示特定細胞群是否表達或缺乏CD分子。例如，“CD34+，CD31?”細胞表示表達CD34，但不表達CD31。這種CD組合通常對應于干細胞，與完全分化的內皮細胞相對應。一些細胞群體還可以被定義為hi、mid或low（或者bright、mid或dim），表明CD表達的整體變異性，特別是與其他研究中的細胞進行比較時 [2]。一個關于胸腺中T細胞發育的綜述使用這種命名法來識別從CD4mid/CD8mid雙陽性細胞轉變為CD4hi/CD8mid的細胞。
2. CD抗原的分類
正如前一節所述，目前已確認了370多個CD分子獨特的簇和亞簇。如何根據其特性對這些CD分子進行分類也是免疫學領域的一個重要因素。在這里，我們基于其主要位置對一部分CD分子進行分類，包括B細胞、T細胞和天然殺傷細胞（NK細胞）。
2.1 B細胞
B細胞，也稱為B淋巴細胞（因為它們在骨髓中發育），是淋巴細胞亞型的一種白細胞，能產生抗體。關于B細胞的發現和特性是在20世紀60年代中期和70年代早期通過實驗動物模型、免疫缺陷疾病患者的臨床評價以及細胞表面分子特性的新興技術的發展中實現的 [3]。關于B細胞表面標記物，在大約1980年之前，B細胞表面的分子結構主要是由膜結合的Ig、補體成分受體和Fc受體組成 [4]。過去的25年中，大約已經通過單克隆抗體（mAbs）鑒定了約10種特異性于B細胞的細胞表面分子，對一些分子的原始特性鑒定后發現它們在非B細胞中也存在表達。它們被稱為CD抗原。下面列舉了B細胞表面的一些特殊標記物。
圖1. B細胞表面的CD抗原
CD19
CD19，也稱為B淋巴細胞抗原CD19或B淋巴細胞表面抗原B4，早期出現，并在其分化過程的所有階段都由基本上所有B系細胞表達，通過放大Src家族激酶活性來調節細胞內信號傳導。然而，CD19并不是一種嚴格特異性的標記物，因為它也可能在單核細胞或單核細胞樣細胞中以較低水平存在，并且在一些髓系白血病中也可能存在。
CD20
CD20，也稱為B淋巴細胞表面抗原B1，是一個線性分子，具有四個跨膜結構域，是由Nadler等人首次描述的第一個成熟B細胞特異性分子 [5]。CD20的功能尚不清楚，盡管有跡象表明它可能參與離子輸送，特別是氯離子。該分子是在治療B系惡性腫瘤時的第一個高度成功的生物治療靶點。
CD21
CD21，也稱為補體受體2型，是一個富含半胱氨酸重復序列的長分子，可以用作補體受體。在成熟的B細胞中，它捕獲免疫復合物并將其帶到BCR附近，以進行潛在的抗原表位識別和在體液免疫反應期間的B細胞激活。CD21還是與CD19相互作用的C3d和EB病毒受體，能夠生成跨膜信號，并在微環境中向B細胞傳遞炎癥反應信息。在一些T細胞上，CD21的表達非常低，這可能導致EB病毒相關T細胞淋巴瘤的發生 [6]。
CD22
CD22，也稱為B細胞受體CD22，是IGSF的一員。IGSF是由兩個非常相似的鏈的異二聚體組成，具有五個或七個細胞外結構域和長的內吞尾巴，攜帶ITAM和對抗性ITIM。這兩種分子似乎是通過同一轉錄本的差異剪接產生的。CD22最初在B細胞前體細胞的胞質中表達，然后達到細胞表面。CD22也在嗜堿性粒細胞上表達。CD22作為一種哺乳動物α2,6-鏈腦苷酸的凝集素，調節濾泡B細胞的存活，并負調節信號傳導。
CD23
CD23是一種II型跨膜糖蛋白，具有類似于凝集素的胞外C端。它是激活的B細胞上的低親和力IgE受體，影響IgE的產生。細胞的細胞外部分可以分解，并向B細胞提供增殖的信號。它還通過其粘附性質參與細胞間相互作用。
CD24
CD24，也稱為信號轉導蛋白CD24，是最早被鑒定出來的全B細胞分子之一，但是這種獨特的GPI錨定的糖蛋白的功能尚不清楚。通過結合類似于凝集素的配體到CD24的糖基，可以觸發信號，通過從GPI錨定的產物釋放的第二信使傳導來傳遞信號 [7]。
此外，還有一些其他作為B細胞表面標記物的CD抗原，包括CD40、CD72和CD79a、b。
2.2 T細胞
T細胞，也稱為T淋巴細胞（因為它們在一個稱為胸腺的小器官中發育），是一種淋巴細胞（白細胞的一個亞型），負責各種其他免疫反應。這些反應包括：直接攻擊細菌、病毒或異種組織等外來物質，增強B細胞的反應并產生被稱為細胞因子的物質，引導其他免疫細胞的反應和活動。
圖2. T細胞表面的CD抗原
通常情況下，體內的T細胞可分為兩大類：輔助T細胞和細胞毒性T細胞。輔助T細胞（TH細胞），也稱為CD4+ T細胞，因為它們在細胞表面表達CD4糖蛋白，協助其他白細胞進行免疫過程，包括將B細胞分化為漿細胞和記憶B細胞，以及激活細胞毒性T細胞和巨噬細胞。細胞毒性T細胞（TC，殺傷性T細胞），也稱為CD8+ T細胞，因為它們在細胞表面表達CD8糖蛋白，可摧毀病毒感染的細胞和腫瘤細胞，并且還與移植排斥有關。在本節中，我們列舉了一些T細胞的CD抗原標記，并希望這些標記物能為您提供幫助。
CD4和CD8
CD4和CD8是TCR的共受體。它們檢查TCR凹槽中呈現給TCR的肽段是否是與II型MHC相關的外源性肽段或與I型MHC相關的內源性肽段。T細胞主要是單陽性，少數雙陽性和雙陰性。在單核細胞中也可以看到CD4dim的表達。
CD2
CD2是一個泛T細胞抗原，也稱為LFA2，它與紅細胞表面的配體CD58結合。它的主要功能是粘附和信號傳導。
CD3
T細胞的標記物是TCR或T細胞受體，它是由α鏈和β鏈或γ鏈和δ鏈組成的單一異二聚體。這些鏈中的每一條都屬于IGSF，具有恒定和可變域。可變域由VDJ和VJ片段組成，分別位于染色體7和14上。為了在識別抗原后在細胞表面表達并激活T細胞，TCR需要CD3復合物的支持，與TCR關聯的CD3分子攜帶10個ITAM。它們作為二聚體信號分子δ ε、γ ε和ζ或ζ m，可以被Src家族激酶Lck磷酸化，作為抗原識別的最早信號。我們通常通過細胞內CD3來檢測早期T細胞，它依賴于ε鏈的檢測。值得注意的是，這也識別了一些NK細胞。
CD1a
CD1a屬于MHC I抗原家族，可以向T細胞呈現脂質抗原，從而介導對許多微生物脂質抗原的適應性免疫。CD1a是位于胸腺皮質中的成熟T細胞的特征。它屬于一個檢查點分子，無法再分化為NK細胞或DC細胞。該分子還在表皮朗格漢斯細胞中表達。
CD5
CD5是一種泛T細胞抗原，是一種I型跨膜糖蛋白，屬于富含半胱氨酸的清道夫受體超家族。CD5從早期T細胞前體細胞中開始表達。此外，少數B細胞亞群（B1）也表達CD5。這種分子似乎對TCR和BCR信號傳導具有負面影響，從而參與某些腫瘤的增殖。
2.3 天然殺傷細胞（NK細胞）
天然殺傷細胞（NK細胞）是一種對固有免疫系統至關重要的細胞毒性淋巴細胞。其細胞質中的小顆粒含有穿孔素和蛋白酶等特殊蛋白質。長期以來，人們認為NK細胞缺乏表面抗原，因此被稱為“光滑淋巴細胞”。實際上，NK細胞表達大量受體。
圖2. NK細胞表面的CD抗原
CD16和CD56
用于定義NK細胞的兩種最常用的抗原是：CD16和CD56。NK細胞上的CD16與粒細胞上先前描述的胞外分子相同，但它是完全跨膜的，具有ITAM的胞質尾巴，而不是通過GPI錨定附著。CD56，也稱為神經細胞粘附分子，最初在神經細胞上鑒定，具有五個細胞外遠端IGSF結構域和兩個近端纖連蛋白類III結構域。CD56能夠在兩個細胞之間或同一細胞上進行同源二聚化。它為突觸生長和神經肌肉相互作用提供了重要信號。CD56對NK細胞的影響可能是粘附。CD56的表達水平將NK細胞分為細胞毒性NK細胞（CD56弱）和細胞因子NK細胞（CD56強）。CD56也在活化的CD3+ T細胞上表達。
CD94
NK細胞表面以同源二聚體或與NKG2A異二聚體的形式顯示。MHC I分子HLA-E抗原具有選擇性的親和性。一旦CD94-NKG2A復合物與配體結合，它對NK細胞具有強烈的抑制能力。雖然CD94和二聚體的作用機制不同，但它們也具有抑制能力。這可能與病毒逃避NK細胞有關。
CD160
在細胞毒性NK細胞、γ/δ T細胞以及少量CD8明亮αβ T細胞中，以GPI或跨膜的形式表達，含有蛋白酶和穿孔素。它還可以在小腸上皮的CD8+ T細胞中表達。在NK細胞中，CD160主要在細胞毒性亞群（CD56dim/CD16+）中表達，增強細胞的活化和細胞毒性，并激活IFN-γ、IL-6、IL-8和TNF-α的分泌。CLL中的一些B細胞可以表達CD160。這會增強細胞的存活和活化，導致IL-6的產生。
3. CD抗原在癌癥診斷和治療中的應用
CD抗原，也稱為CD標記物，不僅僅是細胞表面的標記物。CD抗原可以以多種方式發揮作用，在生物體的免疫反應中至關重要。它們經常作為細胞的受體或配體，引發信號級聯并改變細胞的行為。一些分化簇抗原不僅在細胞信號傳導中起作用，還有其他功能，比如細胞粘附。
除了監測感染和免疫狀態外，CD抗原還可以用于檢測稱為腫瘤的細胞異常增長 [8]。腫瘤可以是良性、惡性（癌性）或癌前病變，并且具有科學家可以用來識別的CD標記。正如Nair Anila KA的研究中所述，CD99可以診斷為腫瘤的CD標記。
CD標記物不僅在癌癥的診斷中起著關鍵作用，還可以幫助確定哪種類型的治療可能最成功，并通過監測相關CD標記物的變化來衡量治療的有效性。此外，研究人員現在能夠創造一種防御性蛋白質，即單克隆抗體（mAb），與特定的CD抗原相匹配 [9]。這些克隆的抗體模仿身體產生的抗體，并可用于通過一種稱為靶向免疫療法的治療形式來對抗癌癥 [10]。
參考文獻：
[1] Georgina Clark, Hannes Stockinger, et al. Nomenclature of CD molecules from the Tenth Human Leucocyte Differentiation Antigen Workshop [J]. Clin Transl Immunology. 2016, 5(1): e57.
[2] Ho IC, Tai TS, et al. GATA3 and the T-cell lineage: essential functions before and after T-helper-2-cell differentiation [J]. Nature Reviews Immunology. 2009, 9 (2): 125–35.
[3] Good RA, Zak SJ. Disturbances in gamma globulin synthesis as experiments of nature [J]. Pediatrics. 1956, 18:109-149.
[4] Tucker W. LeBien and Thomas F.Tedder. Blymphocytes: how they develop and function [J]. Blood.2008, 112(5):1570-80.
[5] Stashenko P, Nadler LM, et al. Characterization of a human B lymphocytespeci?c antigen [J]. J Immunol. 1980, 125:1678-1685.
[6] Messina JP, Gilkeson GS, et al. Stimulation of in vitro murine lymphocyte proliferation by bacterial DNA [J]. J Immunol. 1991, 147:1759-1764.
[7] Suzuki T., Kiyokawa N, et al. CD24 induces apoptosis in human B cells via the glycolipid-enriched membrane domains/rafts-mediated signaling system [J]. J. Immunol. 166:5567-5577.
[8] Nair Anila KA, Nayak N, et al. Solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas: A classical presentation with unique paranuclear dot like immunostaining with CD 99 [J]. Indian J Pathol Microbiol. 2015, 58(3):365-7.
[9] Behnes M, Bertsch T, et al. Diagnostic and prognostic utility of soluble CD 14 subtype (presepsin) for severe sepsis and septic shock during the first week of intensive care treatment [J]. Crit Care. 2014, 18(5):507.
[10] Miserocchi E, Pontikaki I, et al. Anti-CD 20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for inflammatory ocular diseases [J]. Autoimmun Rev. 2011, 11(1):35-9.
