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ULBP1蛋白:NKG2D配體潛力成員,多種血液和實體腫瘤CAR-T治療靶點!

日期:2023-04-28 09:20:13

近日,一篇發表在血液瘤《The Lancet Haematology》知名雜志的研究報道,多劑CYAD-01治療反復發作/難治性急性髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)或多發性骨髓瘤(MM)患者,顯示出一定程度的療效和安全性 [1]。CYAD-01是一種基于NKG2D受體的CAR-T細胞治療,NKG2D受體可以識別表達在大多數實體瘤和血癌細胞表面的8種不同的配體(MICA、MICB;ULBP1-ULBP6),導致它可以同時靶向多種不同的癌癥。

NKG2D配體(NKG2D Ligands,NKG2DL)在廣泛的血液惡性腫瘤中過表達。據CYAD-01的I期臨床數據顯示,通過CAR T細胞療法靶向NKG2D配體可提高對這些腫瘤的治療效果。ULBP1,作為NKG2D配體成員之一,在多種血液和實體腫瘤中高表達,使用NKG2D CAR-T靶向方法,有望增強對高表達ULBP1的腫瘤細胞的抗腫瘤活性。今天,我們一起探究ULBP1作為NKG2D配體潛力成員,在癌癥治療中的新機遇!

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1. 什么是NKG2D Ligands家族蛋白?

NKG2D ligands(NKG2DLs)家族蛋白即NKG2D所識別的配體,主要包括六種巨細胞病毒UL16結合蛋白1-6(ULBP1ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5、ULBP6)和MHC I鏈相關分子A和B(MICAMICB[2]。正常情況下,NKG2DLs在健康細胞表面表達相對較低。當細胞發生應激,例如在感染或惡性轉化,NK細胞就能通過NKG2D-NKG2DLs形式結合并殺傷應激細胞(圖1[3]

大量研究已證實,NKG2D/NKG2DL軸參與NK細胞的抗腫瘤作用。因而,NKG2DLs成為腫瘤免疫治療的分子潛力靶點。事實上,鑒于NKG2D配體在腫瘤組織表達的特異性,目前已開發出基于靶向NKG2D配體的CAR-T療法,該CAR-T在臨床前和臨床試驗中被應用于腫瘤的治療,展現出了優越的抗腫瘤效果和良好的安全性 [4]

NKG2DL在腫瘤中高表達

圖1. NKG2DL在腫瘤中高表達 [3]


2. 什么是ULBP1?

UL16結合蛋白-1(UL16-binding protein 1,ULBP1)是NKG2D ligand家族蛋白的成員之一,亦稱NKG2DL,屬于MHC-I類相關分子的新家族。ULBP1編碼基因位于6q24.2-6q25.3。ULBPs都具有相似的結構特征,包括一個信號肽序列、一個α1域、一個α2域和一個細胞膜錨定區域 (圖2[5]。ULBP1-4不含跨膜結構域,只能通過GPI與細胞膜相連。各ULBPs分子與受體NKG2D的親和力不同。ULBP1蛋白可以通過結合NKG2D激活NK細胞、CD8+ T細胞和γδT細胞,從而參與免疫監視和免疫清除的過程。已有研究證實,NKG2D和ULBP1配體在多種腫瘤中相互作用,在免疫細胞靶向并殺傷細胞中起重要作用 [6]

人和鼠NKG2D ligands的結構

圖2. 人和鼠NKG2D ligands的結構 [5]


3. ULBP1在NKG2D/NKG2DL系統中的作用機制

大量研究已揭示,NKG2D/NKG2DL系統在腫瘤免疫治療中扮演重要作用。該系統可誘導癌細胞表達NKG2DL,使得這些細胞易受NK細胞殺傷,充分說明NKG2D/NKG2DL系統在腫瘤免疫排斥和監測中的作用,使該系統成為免疫治療的重要靶點(點擊查看“NKG2D,一個極具潛力的CAR-T和CAR-NK靶點”相關報道文章)。然而,NKG2DL誘導所涉及的機制在很大程度上是未知的。

為了解誘導癌細胞表達NKG2DL的機制,一項研究首次報道了ULBP1基因轉錄的調節功能特征。研究表明,Sp3Sp1在ULBP1啟動子活性和蛋白質表達中發揮著重要作用。這些轉錄因子在體外和體內都能與位于ULBP1基因最小啟動子的CRE(1)位點結合,證明了ULBP1的表達嚴格依賴于Sp1/Sp3的活性 [7]

此外,在HeLa和HEK293細胞中,突變或刪除Sp1/Sp3結合位點會幾乎完全抑制ULBP1啟動子的活性,進而影響對癌細胞或感染細胞的免疫反應。研究結果還表明,ULBP1的表達可能受AP-2α的調節,AP-2α下調HeLa細胞中ULBP1的表達(圖3[7]

另有研究發現,丙型肝炎病毒蛋白NS3/4A抑制了ULBP1啟動子的活性,并且這一抑制作用隨著NS3/4A表達量的增加而增加 [8]。此外,IL15可通過激活NK細胞ULBP1/NKG2D信號,抑制食管癌細胞的遷移和侵襲 [9-10]

ULBP1轉錄調控模型

圖3. ULBP1轉錄調控模型 [7]


4. ULBP1在腫瘤中的作用

NKG2DL的表達在特定腫瘤或感染細胞中存在顯著差異,也就是說,不同的刺激或病理狀態可能引起不同NKG2DL的表達。陸續研究表明,ULBP1在多種類型的腫瘤細胞,包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和胃癌等表達上調 [11-13]。ULBP1與NK細胞和T細胞上的NKG2D的相互作用可以激活它們對腫瘤細胞的細胞毒性活動。

在原發性神經膠質瘤細胞中,存在MICA和ULBP1、ULBP2、ULBP3表達,但極少表達MICB [14-15]。在原發性白血病和惡性黑色素瘤中,主要表達ULBP分子。在卵巢癌細胞中,MICA、ULBP1、ULBP3低水平表達,而ULBP2表達水平較高 [16-17]

在卵巢癌和頭頸部鱗癌中,ULBP1表達水平與患者生存率呈正相關 [18-20];而在結直腸癌和胰腺癌中,ULBP1表達水平與患者生存率呈負相關 [21-22]。進一步研究提示,p53可以明顯上調人NKG2D配體ULBP1、ULBP2在腫瘤細胞表面的表達,進而增強NK細胞的殺傷作用 [23]

在白血病或淋巴瘤中,存在非常廣泛的ULBP1表達水平。研究人員發現,淋巴瘤細胞表達高水平的ULBP1時更容易被γδ T細胞攻擊。在不同的淋巴瘤患者中,ULBP1的表達水平存在很大差異,提示ULBP1可作為生物標志物,預測哪些患者會對γδ T細胞免疫療法產生良好的反應 [24]


5. ULBP1的臨床在研藥物

目前,一些針對ULBP1的臨床在研藥物已經進入到臨床試驗階段 (表1)。例如,美國Celyad公司開發的靶向ULBP1的CAR-T藥物(CYAD-01,又名CAR-T NKG2D)已處于臨床2期。早期臨床數據已顯示,CYAD-01在針對復發難治性AML的臨床試驗中,出現第一個CR(完全緩解)的患者,其結果令人振奮。此外,抗ULBP1單抗也處于早期開發階段,預計未來幾年將進入臨床試驗。這些基于NKG2D/NKG2DL系統的靶向藥物的成功研發和應用,將為血液腫瘤治療提供新的方向和希望!

藥物名稱 靶點 作用機制 藥物類型 在研適應癥 在研機構 全球最高研發狀態
CYAD-01 ULBP1 ULBP1調節劑 CAR-T 骨髓增生性疾病;
急性髓性白血病;
多發性骨髓瘤;
骨髓增生異常綜合征;
結直腸癌;
結腸癌肝轉移;
結腸癌
Dartmouth College;Ono Pharmaceutical Co., Ltd.;Celyad Oncology SA 臨床2期
Anti-NKG2DL gamma delta CAR-T cell therapy ULBP1 T淋巴細胞替代物;基因轉移;ULBP1抑制劑 CAR-T 結直腸癌;鼻咽癌;腫瘤;前列腺癌;肉瘤;胃癌 CytoMed Therapeutics Ltd. 臨床1期
KYK-2.0 IgG1 (NCI) ULBP1 ULBP1抑制劑 ULBP1抑制劑 / / 藥物發現

表1. ULBP1臨床研究進展

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參考文獻:

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