CD38：作為一種多功能的外切酶，為腫瘤免疫治療提供新策略
日期：2020-12-17 10:27:33
近日，Nature子刊Nature Metabolis收錄的兩篇抗衰老領(lǐng)域的文章引來了不少關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)，CD38竟是“不老分子”NDA+消耗的“元兇” [1-2]。我們知道，NAD+是一種與衰老相關(guān)的關(guān)鍵代謝物，NAD+含量通常隨著機(jī)體衰老而降低，其背后的驅(qū)動因素，卻一直是個謎團(tuán)?？茖W(xué)家們猜測靶向CD38有望成為人類的休眠開關(guān)。盡管這方面尚未得到臨床證實，但是另一方面，靶向CD38在腫瘤方面的治療，已經(jīng)在臨床中發(fā)揮重要的價值。如此多功能的CD38，到底是什么，它在腫瘤免疫環(huán)境中的機(jī)制是怎樣的？它為何還與衰老相關(guān)？帶著疑問，讓我們?nèi)ヒ黄鹆私馓剿鳌?/p>
1、CD38的結(jié)構(gòu)和功能
CD38是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，分子量為46kDa。1980年，CD38作為T細(xì)胞激活的特異性標(biāo)記物，被E.L.Reinherz和S.F.Schlossman等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。CD38整體結(jié)構(gòu)為N末端短的細(xì)胞質(zhì)尾，單次跨膜域和C端較長的胞外區(qū)（圖1） [3]。CD38具有環(huán)化酶和水解酶的活性，是一種雙功能胞外酶，參與核苷酸代謝。CD38使用NAD+作為底物來形成環(huán)狀A(yù)DP核糖（cADPR）等核苷酸代謝產(chǎn)物 [4, 5]。核苷酸代謝產(chǎn)物是有效的第二信使，可調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中Ca2+的動員，激活控制各種生物學(xué)過程的信號通路，例如淋巴細(xì)胞增殖、胰腺B細(xì)胞分泌胰島素、T細(xì)胞活化等 [6]。CD38的這種活性對于維持體內(nèi)NAD、煙酰胺等物質(zhì)的動態(tài)平衡非常重要。也有研究發(fā)現(xiàn)，CD38同CD39、CD73、CD203a等一起，可降解ATP、NAD+、cADPR、AMP，從而產(chǎn)生ADO，誘導(dǎo)抑制性的免疫微環(huán)境 [7]。
圖1. CD38結(jié)構(gòu)
*圖片來源于FASEB jouranl出版物[3]。
CD38在人多種組織中都有表達(dá)，包括淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞胰腺、腦、脾臟和肝細(xì)胞等 [8, 9]。CD38的表達(dá)與多種疾病有關(guān)，包括艾滋病、自身免疫性疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）、Ⅱ型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥 [10-12]。
2、CD38與非實體腫瘤的關(guān)系
CD38在一些非實體腫瘤中高度表達(dá)。CD38是慢性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-CLL）的預(yù)測因子。臨床表明B-CLL患者外周血中單克隆性淋巴細(xì)胞多數(shù)高表達(dá)CD38與不良預(yù)后密切相關(guān) [13]。其它非實體瘤，包括巨球蛋白血癥（Waldenstr?m’s macroglobulinemia） [14]、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變（primary systemic amyloidosis） [15]、套細(xì)胞淋巴瘤 [16]、急性髓系白血病 [17]、急性淋系白血病 [18]、NK細(xì)胞白血病（NK cell leukemia） [20]等，CD38均有較高的表達(dá)。
值得關(guān)注的是，在多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中，CD38在漿細(xì)胞有極高的表達(dá)，并對免疫有抑制作用 [20]。而在正常淋巴和髓系細(xì)胞上，CD38表達(dá)少。正是由于這種表達(dá)和分布的特異性，使CD38已成為治療多發(fā)性骨髓瘤一個有效靶點。如圖2所示，靶向漿細(xì)胞表面CD38受體的單克隆抗體，可以觸發(fā)多種不同的作用機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) [20]。
圖2. CD38單抗治療多發(fā)性骨髓瘤的作用機(jī)制
*圖片來源于Frontiers in immunology出版物[20]。
3、CD38與實體瘤的關(guān)系
已有研究表明CD38表達(dá)水平與腺苷增加密切相關(guān)，而腺苷是實體瘤腫瘤微環(huán)境中重要的免疫抑制因子 [21]。在某些實體腫瘤中，CD38的高表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生大量的腺苷，腺苷將招募Treg細(xì)胞、MDSC細(xì)胞、CAF細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞，從而抑制免疫系統(tǒng)的活性。此外，腺苷與免疫細(xì)胞表面的A2AR受體結(jié)合來激活免疫細(xì)胞內(nèi)部的抑制信號通路 [22]。意味著CD38將通過腺苷受體信號傳導(dǎo)抑制CD8+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性和功能（圖3）。
圖3. CD38在實體瘤腫瘤微環(huán)境免疫抑制信號通路
*圖片來源于Successful Drug Discovery出版物[22]。
雖然CD38在實體瘤中的進(jìn)展有待深入探索，但對黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、食管癌、宮頸癌和肺癌的研究已經(jīng)開始。在這些疾病中，CD38作為一種腫瘤促進(jìn)因子發(fā)揮作用 [23]。
4、CD38與衰老的關(guān)系
在文章開篇所提到的發(fā)表在《自然代謝》雜志的兩項研究中，作者發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞的衰老，代謝負(fù)擔(dān)逐漸加重，衰老細(xì)胞及其分泌的信號會引發(fā)CD38的激活，進(jìn)而導(dǎo)致NAD+的降解，消耗NAD+的含量（圖4） [1]。NAD+廣泛分布在人體所有細(xì)胞當(dāng)中，是人最重要的輔酶之一，尤其是對調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和維持機(jī)體正常功能至關(guān)重要。初步的研究數(shù)據(jù)表明，在老年動物中阻斷CD38的活性可以恢復(fù)特定組織中的NAD+水平 [2]。那么，靶向CD38的藥物或可為科學(xué)家們提供另一種方法來防止人體NAD+的下降，從而抵抗衰老。
圖4. 衰老細(xì)胞激活CD38，增加NAD+消耗，引起NAD+水平下降
*圖片來源于Nature Metabolism出版物[1]。
5、靶向CD38的研發(fā)藥物及臨床意義
近年來，以CD38為靶點的多種新型免疫治療方法已在臨床前模型和臨床試驗中得到驗證。2015年，強(qiáng)生公司聯(lián)合開發(fā)的全人源抗CD38抗體達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab, Darzalex）獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型、耐藥型多發(fā)性骨髓瘤患者，是首個上市的CD38抗體藥物。
2020年3月2日，賽諾菲研發(fā)的抗腫瘤藥物Isatuximab獲得FDA批準(zhǔn)，是繼強(qiáng)生Darzalex之后第二款CD38抗體藥物，同樣是用于治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤。目前，無論Daratumumab還Isatuximab在多發(fā)性骨髓瘤治療中均體現(xiàn)了顯著的療效。
值得注意的是，目前多家藥企包括國內(nèi)的尚健生物和友芝友生物也開始了CD38抗體藥的研發(fā)。近日，凱信遠(yuǎn)達(dá)醫(yī)藥CASI Pharmaceutical公司提交了其新型抗CD38單克隆抗體的新藥研究申請，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。更多的藥企正在加入這一競爭隊列，詳見下表。
| 藥物名稱 | 研發(fā)狀態(tài) | 公司 | 適應(yīng)癥 | 更新日期 |
|---|---|---|---|---|
| Isatuximab | 批準(zhǔn)上市 | Immunogen Inc; | 多發(fā)性骨髓瘤; 陰燃多發(fā)性骨髓瘤; 急性淋巴細(xì)胞白血病; 急性髓細(xì)胞樣白血病; |
2020-11-06 |
| Daratumumab/Hyaluronidase-fihj | 批準(zhǔn)上市 | 楊森; | 多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| Daratumumab(達(dá)雷妥尤單抗) | 批準(zhǔn)上市 | 楊森; | 多發(fā)性骨髓瘤; 淀粉樣變; 陰燃多發(fā)性骨髓瘤; 急性淋巴細(xì)胞白血病; 結(jié)外NK-T細(xì)胞淋巴瘤; 骨髓增生異常綜合征; 淋巴瘤; 套細(xì)胞淋巴瘤; |
2020-08-28 |
| MOR-202 | 臨床三期 | Morphosys Ag; | 多發(fā)性骨髓瘤; 膜性腎小球腎炎; |
2020-08-28 |
| TAK-573 | 臨床二期 | Takeda Pharmaceutical Co Ltd; | 多發(fā)性骨髓瘤; 非小細(xì)胞肺癌; 黑色素瘤; 前列腺癌; 三陰性乳腺腫瘤; 頭頸癌; 胰腺導(dǎo)管癌; |
2020-08-28 |
| TAK-079 | 臨床二期 | 武田藥品工業(yè)株式會社; | 特發(fā)性血小板減少性紫癜; 重癥肌無力; 多發(fā)性骨髓瘤; 復(fù)發(fā); 系統(tǒng)性紅斑狼瘡; 自身免疫疾病; |
2020-08-28 |
| FT-500 | 臨床一期 | Fate therapeutics, University of Minnesota | 實體瘤 | 2020-09-28 |
| AMG-424 | 臨床一期 | Amgen Inc; Xencor; |
多發(fā)性骨髓瘤; 復(fù)發(fā); |
2020-09-07 |
| STI-6129 | 臨床一期 | Sorrento; Therapeutics |
淀粉體輕鏈淀粉樣變性 | 2020-09-27 |
| Anti CD38 chimeric antigen receptor T-cell therapy (Sorrento Therapeutics) | 臨床一期 | Celularity; Sorrento Therapeutics; |
多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| GBR-1342 | 臨床一期 | Glenmark Pharmaceuticals; | 多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| Anti-BCMA anti-CD38 bispecific chimeric antigen receptor T cell therapy | 臨床一期 | Shengyan Pharmaceutical Technology; 武漢協(xié)和醫(yī)院; |
多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| Recombinant human anti-CD38 momoclonal antibody | 臨床申請 | 杭州尚健生物技術(shù)有限公司; | 血液腫瘤; | 2020-08-28 |
| Y-150(重組抗CD38和CD3雙特異性抗體) | 臨床申請 | 武漢友芝友生物制藥有限公司; | 多發(fā)性骨髓瘤; | 2020-08-28 |
| CID-103 | 臨床申請 | Tusk Therapeutics; CASI pharmaceuticals | 多發(fā)性骨髓瘤; 血液腫瘤; |
2020-08-28 |
*數(shù)據(jù)來源于藥渡
癌癥和自身免疫病是抗體藥物臨床應(yīng)用的最重要領(lǐng)域。CD38單抗藥物的研發(fā)從上世紀(jì)90年代開始，但目前僅有兩款CD38單抗獲批上市。根據(jù)強(qiáng)生最新財報，2019年Darzalex的全球銷售額達(dá)到29億美元。市場調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma預(yù)測，Darzalex 2024年全球銷售額有望達(dá)到60億美元。為了應(yīng)對一個全球每年超過13萬新發(fā)患者的多發(fā)性骨髓瘤，CD38抗體藥物的出現(xiàn)為治療多發(fā)性骨髓瘤提供了有力武器。靶向CD38的抗體除了可以對抗腫瘤，在治療纖維化、代謝紊亂等老化相關(guān)疾病中的潛在價值也將不容小覷。因此，CD38靶向藥研發(fā)正成為大藥企不可規(guī)避的選項。
參考文獻(xiàn)：
[1] Covarrubias AJ, Kale A, Perrone R, et al. Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages [J]. Nature Metabolism. 2020, 2(11):1265-83.
[2] Chini CC, Peclat TR, Warner GM, et al. CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels [J]. Nature Metabolism. 2020, 2(11):1284-304.
[3] Mehta, K., Shahid, U., & Malavasi, F. Human CD38, a cell-surface protein with multiple functions [J]. FASEB journal. 1996, 10(12): 1408-1417.
[4] Durnin L, Mutafova‐Yambolieva VN. Cyclic ADP-ribose requires CD38 to regulate the release of ATP in visceral smooth muscle [J]. FEBS. 2011, 278(17): 3095-108.
[5] Chini EN. CD38 as a regulator of cellular NAD: a novel potential pharmacological target for metabolic conditions [J]. Current pharmaceutical design. 2009, 15(1):57-63.
[6] Navazio L, Mariani P, Sanders D. Mobilization of Ca2+ by cyclic ADP-ribose from the endoplasmic reticulum of cauliflower florets [J]. Plant Physiology. 2001, 1; 125(4):2129-38.
[7] Morandi F, Airoldi I, Marimpietri D, Bracci C, Faini AC, Gramignoli R. CD38, a Receptor with Multifunctional Activities: From Modulatory Functions on Regulatory Cell Subsets and Extracellular Vesicles, to a Target for Therapeutic Strategies [J]. Cells. 2019, 8(12):1527.
[8] Glaría E, Valledor AF. Roles of CD38 in the Immune Response to Infection [J]. Cells. 2020, 9(1):228.
[9] Guerreiro S, Privat AL, Bressac L, Toulorge D. CD38 in Neurodegeneration and Neuroinflammation [J]. Cells. 2020, 9(2):471.
[10] Cole S, Walsh A, Yin X, Wechalekar MD, et al. Integrative analysis reveals CD38 as a therapeutic target for plasma cell-rich pre-disease and established rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus [J]. Arthritis research & therapy. 2018, 20(1):1-4.
[11] Savarino A, Bottarel F, Malavasi F, Dianzani U. Role of CD38 in HIV-1 infection: an epiphenomenon of T-cell activation or an active player in virus/host interactions? [J]. Aids. 2000, 14(9):1079-89.
[12] van de Donk NW, Janmaat ML, et al. Monoclonal antibodies targeting CD 38 in hematological malignancies and beyond [J]. Immunological reviews. 2016, 270(1):95-112.
[13] Dürig J, Naschar M, Schmücker U, et al. CD38 expression is an important prognostic marker in chronic lymphocytic leukaemia [J]. Leukemia. 2002, 16(1):30-5.
[14] Paulus A, Manna A, Akhtar S, et al. Targeting CD38 with daratumumab is lethal to Waldenström macroglobulinaemia cells [J]. British Journal of Haematology. 2018, 183(2):196-211.
[15] Roccatello D, Fenoglio R, Sciascia S, et al. CD38 and Anti-CD38 Monoclonal Antibodies in AL Amyloidosis: Targeting Plasma Cells and beyond [J]. International Journal of Molecular Sciences. 2020, 21(11):4129.
[16] Strati P, Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: diagnosis, natural history, and risk stratification [J]. Blood. 2015, 23; 126 (4):454-62.
[17] Naik J, Themeli M, de Jong-Korlaar R, et al. CD38 as a therapeutic target for adult acute myeloid leukemia and T-cell acute lymphoblastic leukemia [J]. Haematologica. 2019, 104(3):e100.
[18] George AA, Franklin J, Kerkof K, et al. Detection of leukemic cells in the CD34+ CD38? bone marrow progenitor population in children with acute lymphoblastic leukemia [J]. Blood, the Journal of the American Society of Hematology. 2001, 97(12):3925-30.
[19] Mallone R, Funaro A, Zubiaur M, et al. Signaling through CD38 induces NK cell activation [J]. International immunology. 2001, 13(4):397-409.
[20] Morandi F, Horenstein AL, Costa F, et al. CD38: a target for immunotherapeutic approaches in multiple myeloma [J]. Frontiers in immunology. 2018, 9:2722.
[21] Fang C, Li T, Li Y, et al. CD38 produces nicotinic acid adenosine dinucleotide phosphate in the lysosome [J]. Journal of Biological Chemistry. 2018, 293(21):8151-60.
[22] Janmaat ML, van de Donk NW, van Bueren JL, et al. Discovery, Development, and Mechanisms of Action of the Human CD38 Antibody Daratumumab. Successful Drug Discovery. 2018, 3:153-95.
[23] Konen JM, Fradette JJ, Gibbons DL. The Good, the Bad and the Unknown of CD38 in the Metabolic Microenvironment and Immune Cell Functionality of Solid Tumors [J]. Cells. 2020, 9(1):52.
