類器官的各大領域應用
與傳統(tǒng)的2D細胞培養(yǎng)模型相比，3D培養(yǎng)的類器官包含多種細胞類型，可以形成功能性“微型器官”，更好地模擬器官組織的發(fā)生過程和生理病理狀態(tài)。類類器官彌補了現(xiàn)有模型系統(tǒng)的某些局限性，提供了一個穩(wěn)定的系統(tǒng)，易于培養(yǎng)和操作，同時在體內(nèi)更能代表身體結構。
到目前為止，類器官培養(yǎng)物由于能夠更好地模擬體內(nèi)環(huán)境已用于多種組織，包括腸道、心臟、肝臟、胰腺、腎臟、前列腺、肺、視網(wǎng)膜和大腦。這無疑為腫瘤研究、疾病建模、藥物篩選、再生醫(yī)學、精準醫(yī)學等領域介于動物和細胞水平之間提供了更好的解決方案。
圖1. 類器官技術的多樣化應用
圖片來源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7468890/
1、疾病模型
類器官為胚胎發(fā)育和成人組織的病理學建模提供了一個平臺。類器官在功能和結構上與體內(nèi)器官相似，也可用于模擬致病過程，包括傳染性、遺傳性和退行性疾病的模型。例如，如果胃類器官感染了幽門螺桿菌，則可以探索幽門螺桿菌的感染機制。包含病理的細胞可以使用基因編輯技術生成或從患者身上提取。已經(jīng)使用 CRISPR/Cas9 敲除系統(tǒng)生成了腎臟類器官的病理模型。由人類誘導多能干細胞（ iPSC） 產(chǎn)生的皮質(zhì)類器官已被開發(fā)用于模擬 Miller-Dieker 綜合征。
在疾病建模中，一些動物模型不能完全復現(xiàn)人類的體內(nèi)狀況，例如肺組織。由人體細胞生成的類器官除了倫理問題之外能克服動物模型原有的局限性。
類器官通常可以從正常人上皮細胞中獲得，可用于體外模擬惡性腫瘤各個階段的突變，揭示癌癥基因組的復雜性以及在腫瘤發(fā)展中基因突變的重要作用，發(fā)現(xiàn)精準癌癥治療的藥物靶點。此外，用于癌癥研究的類器官，一個非常有用的發(fā)展是與免疫細胞共培養(yǎng)類器官。這些方法是接近生理性腫瘤微環(huán)境 (TME) 的重要步驟，并為基于免疫的治療提供了平臺。
腫瘤是一種復雜的疾病，無論是發(fā)病機制、轉(zhuǎn)移機制，還是患者對治療的反應和耐藥機制，都有許多問題亟待探索。未來的研究需要不斷完善對TME的模擬，建立更接近原始腫瘤性質(zhì)的腫瘤類器官模型，從而對惡性腫瘤有更全面的認識。
2、藥物發(fā)現(xiàn)與篩選
一般來說，新藥的創(chuàng)制需要經(jīng)過藥物靶點選擇、先導化合物鑒定、候選藥物選擇、動物安全性和有效性評價、人體臨床試驗等一系列過程。目前的藥物研發(fā)主要以分子、細胞和動物為主。它涉及藥物的毒性和有效性，因此必須經(jīng)過動物到人類的實驗過程，不能直接在人體上進行試驗。然而，動物模型離人類還很遠。因此，非常需要一種接近人體的疾病模型用于藥物研發(fā)，以降低新藥研發(fā)的成本和時間。類器官的應用可以大大提高這方面效率。
類器官的出現(xiàn)對藥物發(fā)現(xiàn)具有很大的吸引力，因為它們可以用于捕捉疾病異質(zhì)性的一系列亞型并且大規(guī)模生產(chǎn)進行長期存儲，創(chuàng)建生物庫。類器官生物庫為測試藥物安全性和有效性提供了機會。毒理學研究可用于評估安全性。對于功效測試，已經(jīng)開發(fā)了幾種高通量方法，可以在一周內(nèi)獲取藥物反應結果。
類器官主要優(yōu)勢之一是在藥物開發(fā)中可以生成正常的類器官并且利用它來篩選僅針對腫瘤細胞而不傷害健康細胞的藥物。在臨床試驗中，不耐受的不良反應是導致藥物失敗的主要原因，包括肝毒性、心臟毒性和腎毒性。肝臟類器官可用于測試藥物的肝毒性。藥物相關的肝毒性主要由細胞色素 P450 酶介導，細胞色素 P450 酶的作用可以在接近生理水平的肝類器官中觀察到。心臟毒性反應，如心律失常和心臟功能下降也可以在類器官中進行測試。此外，腎臟類器官也已用于藥物毒理學研究。將類器官技術應用于臨床前藥物毒理學研究有助于降低藥物臨床試驗的失敗率，減少藥物臨床試驗中不良事件的發(fā)生。類器官藥物試驗模型不能完全替代動物模型，但可以起到重要的補充作用。到目前為止，類器官已被用于治療結腸癌和囊性纖維化等疾病的藥物篩選。
3、再生醫(yī)學與器官修復
除了體外應用外，類器官也被用于移植到其他生命體中研究以評估再生能力，成功的移植為類器官在再生醫(yī)學中的應用鋪平了道路。與植入式醫(yī)療設備相比，自體器官移植更不易受到磁場或物理攻擊的影響，并且與同種異體器官移植相比，排斥的機會更低。類器官還可以通過用恢復的組織替換受損器官來在當代遺傳基因異常的情況下進行基因校正。
4、個性化用藥
預測患者對治療的反應是類器官技術的另一個潛在應用。類器官提供了對個體患者疾病的獨特見解，并顯示出個性化治療的潛力。通過在體外對患者來源的類器官進行一些治療操作，可以根據(jù)類器官的反應來預測提供活檢的患者對治療可能出現(xiàn)的反應，從而為患者選擇最合適的治療方案。個性化醫(yī)療旨在通過在分子和藥物基因組水平上更好地描述疾病，為每位患者制定有效的治療方案。例如，測量來自囊性纖維化患者的直腸類器官中囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)劑的功能可以確定從囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)劑矯正治療中的受益對象。對14例轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者1977個類器官癌相關基因的遺傳分析顯示，90%的體細胞突變與來自同一患者活檢標本的類器官相同，與原始腫瘤對應的DNA拷貝數(shù)譜的相關系數(shù)為0.89。該實驗表明，類器官可以很好地捕捉到原發(fā)腫瘤的遺傳特性，這一實驗為類器官在個體化醫(yī)療中的應用提供了有力的證據(jù)。
5、癌癥免疫治療
類器官與免疫細胞的體外共培養(yǎng)可以擴增免疫細胞，增強免疫應答，為后續(xù)的免疫治療提供有力保障。此外，腫瘤微環(huán)境的研究也離不開類器官與免疫細胞等細胞的共培養(yǎng)技術。綜上所述，來源于不同人體組織的類器官可用于藥物研究、藥物篩選和新藥開發(fā)。它們還可以通過基因編輯來研究腫瘤出現(xiàn)和惡化的機制，并在體外用于預測患者對臨床治療的反應，從而幫助患者制定個性化的醫(yī)療計劃。
雖然類器官有許多潛在用途，但目前仍存在很大的局限性。迄今為止建立的所有類器官系統(tǒng)在體內(nèi)發(fā)育的可重復性方面仍需要改進。例如，視網(wǎng)膜類器官雖然很好地表現(xiàn)出典型的層狀組織，但外部部分未能形成，光感受器官不能完全成熟以變得對光敏感。類似的，大腦類器官呈現(xiàn)了大腦發(fā)育中早期的特征，但隨后的特征（如皮質(zhì)層）還沒有完全形成。并且需要開發(fā)更多的培養(yǎng)方法來提高生成效率，縮短類器官模型的培養(yǎng)周期，降低培養(yǎng)成本。
發(fā)育成熟問題似乎是類器官技術中的一個常見障礙，它是否會顯著影響其治療還有待觀察。但確定的是，人類腸道類器官已被證明具有成熟腸道的特征并產(chǎn)生 Lgr5+ 成體干細胞。一旦異位移植成功用于治療，其他類器官就可能會被誘導完全成熟，這些研究方向可能成為未來類器官研究的主要焦點。
