細胞因子風暴

日期：2020-02-27 15:58:28

1月25日，國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》（Lancet）在線發表了一篇題為“Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.” 的研究論文，闡述了被SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，前稱：2019-nCoV）病毒感染的危重患者，免疫系統所出現的致命的細胞因子風暴現象。下面，就讓我們從以下幾個方面，一起來聊聊關于細胞因子風暴的那些事兒~

1. 什么是細胞因子

1. 什么是細胞因子

細胞因子（Cytokine）是由細胞分泌的、用于細胞間信號傳導的多種小分子蛋白的總稱，對細胞間的相互作用和通訊有特殊的影響。細胞因子通過自分泌（自產自用），旁分泌（自己生產給附近的細胞使用），內分泌（通過血液循環輸送給遠處的細胞使用）途徑在體中擴散開來，并通過結合細胞上的相應受體引發多種生物學效應，包括控制細胞增殖、分化、遷移等。

通過細胞因子這個“信使“，我們的免疫系統會識別“入侵者”，并開始他們的工作，利用許多不同的細胞來攻擊“入侵者”。并引起我們身體的一些反應，例如引發發燒、炎癥、流鼻涕和疼痛等癥狀的原因都歸咎于細胞因子，這些癥狀通常與流感以及病毒感染有關。

2. 什么是細胞因子風暴

細胞因子風暴（Cytokine storm）即細胞因子綜合釋放征（cyokine release syndrome, CRS），又稱高細胞介癥（Hypercytokinemia），是機體對感染所發生的過度反應。在機體受到某些病毒感染或者免疫功能出現異常時，體內的細胞因子平衡被打破，促炎性細胞因子持續大量的產生，不斷活化更多的免疫細胞聚集到炎癥部位。過多的免疫細胞及多種促炎細胞因子會引起組織充血、水腫、發熱、損傷，還可能引起其它繼發性感染甚至導致“全身炎癥反應綜合征”（膿毒敗血癥），使患者因多器官衰竭而死亡。

3. 與細胞因子風暴相關的細胞因子

表1：與細胞因子風暴相關的因子主要類型及細胞功能

類型	功能
干擾素	調節先天免疫，活化抗病毒性質，抗增殖作用
白介素	白細胞增殖分化
趨化因子	控制趨向性，募集白細胞，很多是促炎因子
集落刺激因子	刺激造血祖細胞增殖和分化
腫瘤壞死因子	促炎，激活細胞毒素T細胞

干擾素（Interferon，IFN）在病毒和其他微生物病原體的先天免疫中起核心作用。根據干擾素受體特異性可以將其分為三類（I、II、III類），I型IFN包含IFN-α和IFN-β，受體為異二聚體復合物IFNAR1 /IFNAR2；I型IFN包括IFN-γ，通過結合受體IFN-γR1/IFN-γR2發揮作用。III型IFN是一類新的干擾素，包括IFN-λ1、-λ2和-λ3，也稱白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，結合受體復合體IL-28R/IL-10Rβ，具有抗病毒活性。IFNs通過Jak-STAT信號通路轉導信號，結合受體導致下游信號級聯的啟動，其結果是轉錄因子的激活和數百種IFN刺激的基因的誘導。這些基因編碼具有抗病毒、抗增殖或免疫調節特性的蛋白質產物。IFNs（通常與其他藥物組合）可以用來治療病毒性疾病如丙型肝炎和乙型肝炎、某些類型的白血病和淋巴瘤以及多發性硬化中。

白細胞介素（Interleukin，IL）與IFN相反，主要在免疫細胞分化和激活中起作用，屬于免疫調節劑。白介素可以是促炎或抗炎的，并且像所有細胞因子一樣，引起多種反應。IL-1α和IL-1β是通過直接和間接機制介導宿主對感染的反應的促炎細胞因子。在它們的生物學功能中，這些細胞因子增加了急性期信號傳導，免疫細胞向原發感染部位的運送，上皮細胞活化和繼發性細胞因子產生。

趨化因子（Chemokine）是細胞因子最大的家族，根據其前兩個半胱氨酸殘基的間隔分為四種類型（CXC、CC、C和CX3C）。趨化因子作為化學引誘物起到控制細胞遷移的作用，特別是免疫系統的遷移，有助于胚胎發生，先天和適應性免疫系統發育和功能以及癌癥轉移等多種過程。大多數趨化因子被認為是炎癥性的，并且它們被響應于病毒（或其他微生物）感染的各種細胞釋放。促炎趨化因子的釋放導致免疫系統細胞（嗜中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞）募集到感染部位。

集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF），如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）和粒細胞游離刺激因子（G-CSF）刺激造血祖細胞增殖和分化。有證據表明，這些因子可能是包含IL-1和腫瘤壞死因子（TNF）的相互依賴的促炎細胞因子網絡的一部分。CSF通過增加炎癥部位的細胞因子，提高巨噬細胞的數量，使炎癥反應持續。

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）可能是最有名的和最強烈的促炎細胞因子，TNF由多種免疫細胞表達，在細胞因子風暴中起著重要作用。TNF被認為是急性病毒性疾病的中樞細胞因子，包括流感病毒、登革熱病毒和埃博拉病毒引起的疾病。過量的TNF產生與許多慢性炎癥和自身免疫性疾病相關。TNF抑制劑已被批準用于治療炎癥性腸病、牛皮癬和類風濕性關節炎。

4. 細胞因子風暴綜合征的臨床特點

細胞因子風暴綜合征（CSS）可嚴重威脅到生命安全，其臨床特征是持續發熱、脾腫大、肝腫大伴肝功能不全、淋巴結腫大、凝血病、細胞減少、皮疹和神經癥狀等。

表2：細胞因子風暴綜合征的臨床表現及實驗室特征

器官系統	臨床表現	實驗室特征
一般表現	發熱、寒戰、不適感、疲乏、食欲不振、肌肉關節酸痛	CRP升高、血沉下降、可溶性IL-2受體
血液學	瘀斑、紫癜、出血點、淋巴結病變	白細胞減少、貧血、血小板減少、骨髓穿刺發現噬紅細胞作用、高鐵蛋白癥
皮膚	皮疹、紅皮病、浮腫
呼吸系統	急性呼吸窘迫、肺浸潤
腎臟		急性腎損傷
胃腸道、肝臟	咳血、直腸出血、肝臟腫大、脾臟腫大	轉氨酶升高、膽紅素升高、血清蛋白減少、氨升高、甘油三酯升高
神經系統	頭疼、精神異常、幻覺、肢體震顫、步態不穩、抽搐或驚厥	腦脊液細胞增多

許多CSS的臨床特征可以通過促炎細胞因子的作用來解釋，如干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素IL-1、IL-6和IL-18。這些細胞因子在大多數CSS患者中升高，和CSS的臨床表現密切相關，具體見下表。

表3：關鍵細胞因子的臨床表現

細胞因子	臨床表現
IFN-γ	發熱、造血功能減退、噬紅細胞、巨噬細胞激活、彌漫性血管內凝血、血清蛋白減少
TNF	發熱、精神萎靡、造血功能減退、高甘油三酯血癥、肝損傷、彌漫性血管內凝血、血清蛋白減少、高蛋白血癥、神經癥狀
IL-1β	發熱、急性期蛋白、造血功能減退、高蛋白血癥
IL-6	發熱、急性期蛋白、貧血、急性腎損傷、NK細胞功能不全
IL-18	肝損傷、NK細胞功能不全

在臨床上，一般通過檢查促炎性細胞因子的上升指標，來檢測細胞因子風暴的嚴重程度。目前醫學界對細胞因子的分析主要集中在血液樣本，通過ELISA來對蛋白進行測定。ELISA長久以來都是胞外蛋白測定的金標準，并且具有操作簡單，性價比高，技術要求低等優勢，在臨床和研究中都被廣泛應用。

5. 可導致細胞因子風暴綜合征的疾病

細胞因子風暴與各種感染性和非感染性疾病有關，甚至是治療性干預嘗試的不幸后果。已有研究證明其在移植物抗宿主病、多發性硬化癥、胰腺炎或多器官功能障礙綜合征中出現。CAR-T細胞療法，也不可避免的受到細胞因子風暴這一嚴重副作用的影響，在臨床推廣中受限。

5.1 感染性疾病

烈性病毒，如此次的新型冠狀病毒SARS-CoV-2，2003年爆發的SARS，還有登革熱、埃博拉病毒、寨卡病毒、H1N1、H7N9以及H5N1等，都容易導致細胞因子風暴及多發性器官衰竭。而相對溫和，傾向于宿主共存的病毒如人類乳頭狀病毒和巨細胞病毒等則只會伴隨慢性炎癥。

5.2 非感染性疾病

噬血細胞淋巴組織細胞增多癥（HLH）是一種典型與免疫系統過度活躍相關的致命炎癥性疾病。根據其病因和發病機制，HLH可分為原發性（pHLH）或繼發性（sHLH）。pHLH是一種常染色體隱性單一基因疾病，其原因是參與自然殺傷細胞和CD8T淋巴細胞細胞毒性功能的基因功能喪失突變。SHLH發生在潛在的免疫狀況下，包括惡性腫瘤、感染或自身免疫性或自身炎癥性疾病。與自身免疫性或自身炎癥性疾病相關的SHLH稱為巨噬細胞活化綜合征（MAS）。

其他自身免疫疾病和急性炎癥，如炎癥性腸病，多發性硬化癥，胰腺炎以及器官移植中的移植物抗宿主病（Graft vs Host Disease, GVHD）都面臨著細胞因子風暴的威脅。

6. 細胞因子風暴綜合征的治療

抗休克治療（治標，先保命）：輸液保障血容量，應用血管活性藥物，必要時機械通氣，保護重要臟器的功能；

支持和對癥治療（恢復體力）：常規輸液，維持水、電解質及酸堿平衡，營養支持等；

抑制過多的免疫細胞活化和細胞因子產生（治本，求康復）：臨床多采用適當劑量和療程的激素治療（腎上腺糖皮質激素等），應用非甾體類抗炎藥和自由基清除劑（大量維生素C，維生素E）等。

抗體中和細胞因子風暴（精準治療）：針對升高的細胞因子通過單克隆抗體中和起作用，防止重癥化和死亡。

References

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