前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（二十四）
日期：2024-12-25 08:52:33
靶點(diǎn)：MYO1F
應(yīng)用：外周T細(xì)胞淋巴瘤的精準(zhǔn)治療
來源：MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
靶點(diǎn)：IL-22RA1
應(yīng)用：2型糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)
來源：Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
靶點(diǎn)：DYRK4
應(yīng)用：抗病毒治療新靶點(diǎn)
來源：DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
靶點(diǎn)：IL-23R、CCL5、MIA、CNTN4
應(yīng)用：衰老治療靶點(diǎn)
來源：IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
靶點(diǎn)：TULP3
應(yīng)用：抗衰老藥物潛在靶點(diǎn)
來源：Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
靶點(diǎn)：SIRT6
應(yīng)用：阿爾茨海默病潛在治療靶點(diǎn)
來源：The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
靶點(diǎn)：YTHDF2
應(yīng)用：B細(xì)胞惡性腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)
來源：YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
推薦產(chǎn)品
參考文獻(xiàn)：
[1] MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
[2] Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
[3] DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4] IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
[5] Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
[6] Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
[7] The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
[8] YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
應(yīng)用：外周T細(xì)胞淋巴瘤的精準(zhǔn)治療
來源：MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
(圖源：10.1038/s41423-024-01247-6.[1])
電子科技大學(xué)和四川省人民醫(yī)院的王晨輝教授團(tuán)隊(duì)在《Cellular & Molecular Immunology》雜志上發(fā)表的研究揭示了MYO1F在T細(xì)胞激活和代謝調(diào)控中的新機(jī)制，以及MYO1F-VAV1融合蛋白導(dǎo)致外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)MYO1F在TCR激活T細(xì)胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其酪氨酸607和634位點(diǎn)的磷酸化對(duì)于MYO1F與α-TAT1的結(jié)合至關(guān)重要，這一過程促進(jìn)了GAPDH的乙酰化和T細(xì)胞的激活及糖酵解代謝。MYO1F-VAV1融合蛋白作為復(fù)發(fā)性PTCL的驅(qū)動(dòng)因素，通過增強(qiáng)與α-TAT1的結(jié)合，導(dǎo)致GAPDH過高水平乙酰化和異常激活，進(jìn)而引起T細(xì)胞異常增殖和代謝失調(diào)。抑制GAPDH活性能顯著延長hVAV1-MYO1F基因敲入小鼠的生存期，且在PTCL患者樣本中觀察到GAPDH高乙酰化水平。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)T細(xì)胞激活與代謝調(diào)控機(jī)制的理解，而且為未來免疫細(xì)胞功能失調(diào)和腫瘤形成的研究提供了新的視角，同時(shí)為T細(xì)胞的功能調(diào)控以及PTCL的精準(zhǔn)治療提供了新的線索和靶標(biāo)。靶點(diǎn)：IL-22RA1
應(yīng)用：2型糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)
來源：Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
(圖源：10.1016/j.celrep.2024.115057.[2])
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院胡承研究員、徐捷博士后以及合作團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》雜志上發(fā)表的研究揭示了2型糖尿病（T2D）中胰島β細(xì)胞功能障礙的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在T2D患者和動(dòng)物模型中，胰島β細(xì)胞的IL-22RA1表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致線粒體功能受損、ATP合成減少和胰島素分泌不足。研究表明，IL-22RA1的缺失會(huì)降低CYB5R3的表達(dá)，而補(bǔ)充CYB5R3或使用其激動(dòng)劑能夠改善線粒體功能障礙和胰島素分泌缺陷。此外，研究還發(fā)現(xiàn)c-Jun是CYB5R3的負(fù)調(diào)節(jié)因子，STAT3信號(hào)通路通過影響c-Jun的水平間接調(diào)控CYB5R3表達(dá)和胰島素分泌。這項(xiàng)研究不僅為理解胰島β細(xì)胞功能障礙提供了新的視角，還可能為2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制和治療策略提供新的分子靶點(diǎn)。靶點(diǎn)：DYRK4
應(yīng)用：抗病毒治療新靶點(diǎn)
來源：DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
(圖源：10.1038/s44319-024-00352-x.[3])
武漢大學(xué)孫桂鴻和郭明雄團(tuán)隊(duì)在《EMBO Reports》上發(fā)表的研究揭示了雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶4（DYRK4）在抗病毒天然免疫反應(yīng)中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，DYRK4通過作為支架蛋白招募TRIM71和LUBAC至IRF3，增加IRF3的線性泛素化，從而在病毒感染期間維持IRF3的穩(wěn)定性和激活，并促進(jìn)IRF3介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)。這項(xiàng)工作不僅闡明了DYRK4在病毒觸發(fā)的IRF3激活、IFNβ誘導(dǎo)和細(xì)胞抗病毒應(yīng)答中的關(guān)鍵作用，而且為理解IRF3在病毒感染時(shí)如何維持其穩(wěn)定性和激活提供了新的分子機(jī)制見解，這對(duì)于開發(fā)新的抗病毒治療策略具有重要意義。靶點(diǎn)：IL-23R、CCL5、MIA、CNTN4
應(yīng)用：衰老治療靶點(diǎn)
來源：IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
(圖源：10.1038/s43587-024-00752-7.[4])
一項(xiàng)發(fā)表在《Nature Aging》的研究深入探討了衰老的分子機(jī)制，并嘗試通過抗衰老療法（Senotherapeutics）逆轉(zhuǎn)衰老過程。研究團(tuán)隊(duì)利用Olink近距離延伸分析技術(shù)（PEA）對(duì)不同年齡和性別的小鼠血漿蛋白進(jìn)行系統(tǒng)性分析，發(fā)現(xiàn)了包括IL-23R和CCL5在內(nèi)的一系列與衰老密切相關(guān)的蛋白，這些蛋白作為潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，有助于評(píng)估衰老程度和干預(yù)衰老。研究還測(cè)試了Venetoclax、Navitoclax、fisetin或luteolin等抗衰老藥物對(duì)這些衰老標(biāo)志物的影響，發(fā)現(xiàn)它們能夠逆轉(zhuǎn)與衰老相關(guān)的血漿蛋白變化。這些發(fā)現(xiàn)為全身衰老細(xì)胞負(fù)荷提供了潛在的生物標(biāo)志物，并可能成為未來診斷或預(yù)后工具，以及早衰器官間通訊的介質(zhì)，為抗衰老治療提供了新的研究方向。靶點(diǎn)：TULP3
應(yīng)用：抗衰老藥物潛在靶點(diǎn)
來源：Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
(圖源：10.1038/s41586-024-08348-2.[6])
廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩院士團(tuán)隊(duì)在《Nature》期刊上同時(shí)發(fā)表了兩項(xiàng)關(guān)于抗衰老的重要研究成果，揭示了卡路里限制（CR）模擬物石膽酸（LCA）及其延緩衰老、延長壽命的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，石膽酸通過結(jié)合TULP3分子靶點(diǎn)，激活sirtuin-v-ATPase信號(hào)軸，進(jìn)而激活A(yù)MPK蛋白，發(fā)揮延緩衰老的關(guān)鍵作用。在線蟲、果蠅和小鼠中的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了石膽酸的抗衰老和延壽效果，這些效果依賴于AMPK的激活。這兩項(xiàng)研究不僅闡明了卡路里限制背后的分子機(jī)制，為開發(fā)新的抗衰老藥物提供了潛在靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)，還為未來石膽酸作為新的長壽藥物的臨床驗(yàn)證提供了科學(xué)依據(jù)，有可能補(bǔ)全了機(jī)體感知卡路里限制引起的代謝信號(hào)并發(fā)揮延緩衰老作用的知識(shí)空白。靶點(diǎn)：SIRT6
應(yīng)用：阿爾茨海默病潛在治療靶點(diǎn)
來源：The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
(圖源：10.1126/scisignal.ado1035.[7])
中國醫(yī)科大學(xué)曹流教授課題組在《Science Signaling》上發(fā)表的研究揭示了Sirtuin家族成員SIRT6在阿爾茨海默病（AD）中的新作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)SIRT6通過去乙酰化淀粉樣前體蛋白（APP）降低其穩(wěn)定性，促進(jìn)APP的蛋白酶體降解，減少淀粉樣蛋白病理。在衰老和AD模型小鼠中，SIRT6蛋白豐度降低與APP蛋白表達(dá)量增多密切相關(guān)。SIRT6能與APP相互作用，去乙酰化APP的特定賴氨酸殘基，增加APP的泛素化修飾，導(dǎo)致其降解增強(qiáng)，Aβ產(chǎn)生減少。此外，使用SIRT6激活劑MDL-800治療AD模型小鼠，可以減少淀粉樣斑塊沉積，保護(hù)神經(jīng)元，并改善認(rèn)知功能障礙。這項(xiàng)研究不僅闡明了SIRT6在調(diào)控APP穩(wěn)定性中的作用，還為阿爾茨海默病的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)和治療策略。靶點(diǎn)：YTHDF2
應(yīng)用：B細(xì)胞惡性腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)
來源：YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
(圖源：10.1016/j.cell.2024.11.007.[8])
在《Cell》雜志上發(fā)表的研究中，科學(xué)家們揭示了YTHDF2蛋白在B細(xì)胞惡性腫瘤中的雙重作用，即促進(jìn)ATP合成和免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF2在B細(xì)胞惡性腫瘤中異常高表達(dá)，通過識(shí)別m5C修飾的F型ATP合成酶亞基mRNAs，穩(wěn)定其表達(dá)，顯著提高ATP的合成效率，為癌細(xì)胞的快速生長提供能量。同時(shí)，YTHDF2也能識(shí)別m6A修飾的CD19和MHC-II類分子mRNAs，促進(jìn)其降解，削弱癌細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的可見性，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫療法的殺傷。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)了YTHDF2的抑制劑CCI-38，該藥物能顯著抑制ATP合成，恢復(fù)CD19和MHC-II分子的表達(dá)，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞和BiTE療法對(duì)腫瘤的殺傷效果。這項(xiàng)研究不僅闡明了RNA修飾在腫瘤發(fā)生與免疫治療中的重要作用，而且為B細(xì)胞惡性腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)和藥物選擇。推薦產(chǎn)品
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| CCL5 | Recombinant Human C-C motif chemokine 5 (CCL5) | CSB-EP004800HU |
| DYRK4 | Recombinant Human Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 4 (DYRK4) | CSB-EP882080HU |
| IL22RA1 | Recombinant Human Interleukin-22 receptor subunit alpha-1 (IL22RA1), partial | CSB-EP822717HU |
| IL23R | Recombinant Human Interleukin-23 receptor (IL23R), partial (Active) | CSB-AP004371HU |
| MIA | Recombinant Human Melanoma-derived growth regulatory protein (MIA) (Active) | CSB-AP000431HU |
| MYO1F | Recombinant Human Unconventional myosin-If (MYO1F), partial | CSB-EP015343HU |
| SIRT6 | Recombinant Human NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-6 (SIRT6) | CSB-EP854057HU |
| TULP3 | Recombinant Human Tubby-related protein 3 (TULP3) | CSB-EP025348HU |
| YTHDF2 | Recombinant Human YTH domain-containing family protein 2 (YTHDF2) | CSB-EP896902HUc7 |
參考文獻(xiàn)：
[1] MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
[2] Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
[3] DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4] IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
[5] Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
[6] Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
[7] The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
[8] YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
