前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（二十三）

日期：2024-12-19 10:31:26

靶點(diǎn)：TMEM132B
應(yīng)用：酒精使用障礙的潛在靶點(diǎn)
來源：The TMEM132B-GABA A receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 2024 Nov 14

(圖源：10.1016/j.cell.2024.09.006.^[¹^])

酒精是全球消費(fèi)量最大、濫用程度最高的精神活性藥物，但驅(qū)動(dòng)酒精作用及其在大腦中相關(guān)行為的分子機(jī)制仍是一個(gè)謎。作者發(fā)現(xiàn)了一種跨膜蛋白 TMEM132B，可促進(jìn)細(xì)胞表面的 GABAAR 表達(dá)，減緩受體失活，并增強(qiáng)酒精對(duì)受體的變構(gòu)作用，其研究結(jié)果發(fā)布在cell上。在 TMEM132B 敲除 (KO) 小鼠或 TMEM132B I499A 敲入 (KI) 小鼠中，TMEM132B-GABAAR 相互作用被特異性消除，GABAergic 傳遞減少，酒精誘導(dǎo)的 GABAAR 介導(dǎo)電流增強(qiáng)在海馬神經(jīng)元中減弱。從行為上講，酒精的抗焦慮和鎮(zhèn)靜/催眠作用顯著降低，強(qiáng)迫性、暴飲暴食樣酒精消費(fèi)顯著增加。研究揭示了 GABAAR 輔助亞基，確定 TMEM132B-GABAAR 復(fù)合物是大腦中的主要酒精靶點(diǎn)，并為酒精相關(guān)行為提供了機(jī)制見解。

靶點(diǎn)：CD36
應(yīng)用：慢性阻塞性肺病（COPD）治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD. Cell Rep Med, 2024 Sep 17.

(圖源：10.1016/j.xcrm.2024.101732.^[²^])

COPD是一種嚴(yán)重危害公眾健康的重大疾病，目前的治療方法無法阻抑疾病進(jìn)展。作者發(fā)現(xiàn)脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL) 介導(dǎo)的脂肪分解與肺上皮細(xì)胞特異性 CD36 過度表達(dá)之間形成了正反饋回路，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。肺上皮細(xì)胞中 CD36 的基因缺失和 ATGL 或 CD36 的藥理學(xué)抑制可有效降低 COPD 發(fā)病機(jī)制并促進(jìn)小鼠肺再生。從機(jī)制上講，破壞 ATGL-CD36 環(huán)可挽救 Z-DNA 結(jié)合蛋白 1 (ZBP1) 誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死性凋亡并恢復(fù) WNT/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)。這項(xiàng)研究揭示了ATGL誘導(dǎo)的脂解作用促使肺上皮細(xì)胞中CD36特異性高表達(dá)，進(jìn)而加速ZBP1介導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞程序性壞死，并損害COPD中的肺再生能力，表明通過靶向ATGL-CD36-ZBP1信號(hào)軸進(jìn)行COPD治療干預(yù)具有潛在可行性。

靶點(diǎn)：CD49F
應(yīng)用：肝癌臨床標(biāo)志物
來源：Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2024 Dec 09.

(圖源：10.1016/j.ccell.2024.10.008.^[³^])

腫瘤起始細(xì)胞（TIC）因其逃避抗腫瘤免疫的能力可能是癌癥免疫治療失敗的原因。作者通過對(duì)肝癌（HCC）類器官和球形細(xì)胞系進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組和表位的細(xì)胞索引測(cè)序（CITE-seq），研究發(fā)現(xiàn)CD49f是HCC中一個(gè)高效的TIC標(biāo)記物，CD49f-high TIC與腫瘤微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞形成互惠環(huán)，賦予TIC CD155依賴的免疫特權(quán)以逃避免疫殺傷。抗PD-1/CD155治療能有效消除TIC，并在HCC中顯示出良好療效。此外，CD49f-high TIC通過CCL4/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)逃避CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而CD155的表達(dá)損害了HCC中的抗PD1/PD-L1治療反應(yīng)。研究揭示了腫瘤免疫逃避的新機(jī)制，并為HCC中CD155阻斷與抗PD-1/PD-L1治療相結(jié)合提供了理論依據(jù)。

靶點(diǎn)：GDF15
應(yīng)用：腫瘤免疫治療靶點(diǎn)
來源：Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.

(圖源：10.1038/s41586-024-08305-z.^[⁴^])

GDF15是一種在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的細(xì)胞因子，它通過抑制T細(xì)胞活性和遷移幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。這種“免疫隱身”能力可能是許多患者對(duì)免疫治療無反應(yīng)的原因。研究嘗試通過中和GDF15來恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，使用中和抗體visugromab結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab進(jìn)行治療，結(jié)果顯示這種聯(lián)合療法在一些對(duì)PD-1或PD-L1治療無效的患者中實(shí)現(xiàn)了腫瘤縮小甚至完全緩解。這一發(fā)現(xiàn)為解決免疫耐藥問題提供了新的研究路徑。

靶點(diǎn)：FAM210A
應(yīng)用：肥胖及其代謝疾病潛在治療靶點(diǎn)
來源：Ablation of FAM210A in brown adipocytes of mice exacerbates high fat diet induced metabolic dysfunction. Diabetes, 2024 Nov 27.

(圖源：10.2337/db24-0294.^[⁵^])

研究文章指出，F(xiàn)AM210A在肥胖相關(guān)代謝紊亂中發(fā)揮關(guān)鍵作用。脂肪組織的過度沉積會(huì)導(dǎo)致肥胖及相關(guān)代謝疾病，如2型糖尿病和脂肪肝。棕色脂肪通過燃燒脂肪促進(jìn)全身代謝，是治療肥胖及其代謝疾病的重要研究方向。FAM210A作為一種線粒體蛋白，在棕色脂肪產(chǎn)熱中不可或缺，通過調(diào)控線粒體蛋白酶YME1L控制膜動(dòng)力蛋白OPA1的切割，促進(jìn)冷刺激引起的線粒體膜結(jié)構(gòu)重塑。研究表明，F(xiàn)AM210A在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖中通過調(diào)控棕色脂肪發(fā)揮積極作用，可緩解肥胖引發(fā)的脂肪肝、脂肪炎癥、系統(tǒng)性糖耐受及胰島素抵抗等代謝紊亂，為基于棕色脂肪治療肥胖及其代謝疾病提供了新的科學(xué)依據(jù)。

靶點(diǎn)：TLR7
應(yīng)用：基于性別的神經(jīng)退行性疾病潛在治療靶點(diǎn)
來源：Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science, 2024 Nov 29.

(圖源：10.1126/science.adk7844.^[⁶^])

來自Weill Cornell醫(yī)學(xué)研究所的Li Gan團(tuán)隊(duì)在《Science》上發(fā)表的研究文章揭示了性別通過性染色體和性腺的相互作用顯著影響與年齡和阿爾茨海默病相關(guān)的脫髓鞘過程。研究發(fā)現(xiàn)，TLR7驅(qū)動(dòng)了雄性特異性的免疫反應(yīng)，為性別導(dǎo)向的神經(jīng)退行性疾病治療提供了新思路。研究表明，性別差異、脫髓鞘、性別和阿爾茨海默病理之間的相互作用復(fù)雜，TLR7是一個(gè)重要的調(diào)控分子，介導(dǎo)了雄性特異性的干擾素反應(yīng)和髓鞘丟失。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于性別的神經(jīng)退行性疾病治療策略提供了新思路。

靶點(diǎn)：DGC
應(yīng)用：肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的潛在治療靶點(diǎn)
來源：Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature, 2024 Dec 11.

(圖源：10.1038/s41586-024-08310-2.^[⁷^])

西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表的研究文章中，首次揭示了肌營(yíng)養(yǎng)不良癥核心蛋白——肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白糖蛋白復(fù)合體（DGC）的高分辨率結(jié)構(gòu)，填補(bǔ)了該領(lǐng)域近三十年的空白。這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅為理解肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解，還為開發(fā)基因治療方案提供了重要線索。通過冷凍電鏡技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)解析了DGC復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，揭示了其在細(xì)胞膜上的“橋”狀結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵蛋白組分的排列，顛覆了以往的認(rèn)知，為肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的治療帶來了新的希望。

靶點(diǎn)：AP-1
應(yīng)用：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的潛在治療靶點(diǎn)
來源：Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting. Sci Adv, 2024 Nov 22.

(圖源：10.1126/sciadv.adn4306.^[⁸^])

一篇發(fā)表在《Science Advances》上的研究文章揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的腫瘤區(qū)域異質(zhì)性及雙靶點(diǎn)精準(zhǔn)治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞更表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞前體樣（OPC-like）狀態(tài)，而非星形膠質(zhì)細(xì)胞樣（AC-like）狀態(tài)。激活蛋白1（AP-1）在所有GBM狀態(tài)下均高活性，而BACH1轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤邊緣區(qū)域上調(diào)。聯(lián)合抑制AP-1和BACH1能更有效地抑制腫瘤進(jìn)展并延長(zhǎng)小鼠生存期，為GBM治療提供了新的思路。

參考文獻(xiàn)：
[1]  The TMEM132B-GABA A receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 2024 Nov 14.
[2]  Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD. Cell Rep Med, 2024 Sep 17.
[3]  Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4]  Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
[5]  Ablation of FAM210A in brown adipocytes of mice exacerbates high fat diet induced metabolic dysfunction. Diabetes, 2024 Nov 27.
[6]  Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science, 2024 Nov 29.
[7]  Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature, 2024 Dec 11.
[8]  Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting. Sci Adv, 2024 Nov 22.