前沿靶點速遞：每周醫(yī)學研究精選（四）

日期：2024-07-15 17:25:00

靶點：KISS1R
應用：治療生殖疾病的良好靶點
來源：Structural basis for hormone recognition and distinctive Gq protein coupling by the kisspeptin receptor. Cell Rep, 2024 Jun 26.

(圖源：10.1016/j.celrep.2024.114389.^[¹^])

中國科學院上海藥物研究所的段佳團隊和徐華強團隊發(fā)表在《細胞報告》的一項研究發(fā)現(xiàn)，KISS1R信號通路是下丘腦-垂體-性腺軸的重要調節(jié)因素，持續(xù)給予kisspeptin可以恢復黃體生成素的脈沖性分泌，表明KISS1R可能是治療生殖疾病的良好靶點。為了解決kisspeptin易被代謝降解的問題，研究團隊開發(fā)了類似物TAK-448，展現(xiàn)出比kisspeptin更好的生物活性和作用時間。通過解析KISS1R與KP-10和TAK-448的復合物結構，研究揭示了多肽激動劑與KISS1R的相互作用機制，為基于結構的藥物設計提供了基礎。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了KISS1R的外周環(huán)和TM6區(qū)域在受體激活和Gq蛋白偶聯(lián)中的關鍵作用。這些成果為生殖和癌癥治療領域的挑戰(zhàn)提供了新的見解。

靶點：AHR
應用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療靶點
來源：Interferon subverts an AHR-JUN axis to promote CXCL13 + T cells in lupus. Nature, 2024 Jul 10.

（圖：T 細胞中 AHR 激活的轉錄組和表觀遺傳學評估以及與 AP-1 家族成員的關聯(lián)^[2]）

最新發(fā)表在《自然》雜志上的研究揭示了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療的一個全新靶點。科學家們發(fā)現(xiàn)，芳香烴受體（AHR）的激活不足是導致SLE疾病惡化的關鍵因素。通過激活AHR受體，可以促進一種名為Th22的T細胞增殖，這些細胞有助于加速SLE引起的損傷愈合，同時減少致病性自身抗體的產(chǎn)生。實驗中，將AHR激活分子引入狼瘡患者血液，成功將誘發(fā)狼瘡的細胞重新編程為Th22細胞，這為開發(fā)更精準、副作用更小的SLE治療方法提供了新方向。研究團隊目前正在研究如何安全有效地將AHR激活分子應用于人體治療。

靶點：CCN3
應用：新型治療性促骨生成激素
來源：A maternal brain hormone that builds bone. Nature. 2024 Jul 10.

(圖：哺乳期雌性動物需要母體大腦中的 CCN3 來維持后代的生存^[³^])

最新《Nature》雜志上的研究揭示了哺乳期母體骨質流失問題的新解決方案：腦源性細胞通信網(wǎng)絡因子3（CCN3）。這種由下丘腦弓狀核的KISS1神經(jīng)元分泌的激素，能有效促進骨骼生成，對抗哺乳期雌激素下降導致的骨質流失。研究發(fā)現(xiàn)，CCN3通過作用于骨骼干細胞，增加其數(shù)量和成骨潛力，加速骨折修復，對年輕和年老小鼠均有積極影響。哺乳期母體中CCN3的表達顯著增加，其減少會導致骨質流失和后代生存困難。這一發(fā)現(xiàn)不僅為骨質疏松癥治療提供了新方向，還強調了哺乳期母體骨骼健康管理的重要性，CCN3的臨床應用潛力巨大，有望成為新型治療性促骨生成激素。

靶點：LMP1
應用：對EBV相關癌癥治療的潛在靶點
來源：Assembly and activation of EBV latent membrane protein 1. Cell. 2024 Jul 4.

(圖源：10.1016/j.cell.2024.06.021.^[⁴^])

中國科學院生物物理所的高璞、高光俠、張立國等研究者在《Cell》雜志發(fā)表的突破性研究中，揭示了EB病毒致癌蛋白LMP1獨特的自組裝和激活機制。研究發(fā)現(xiàn)，LMP1不依賴配體，通過自身寡聚化形成filament狀結構，高效招募下游信號因子，激活致癌信號。該結構的發(fā)現(xiàn)不僅闡釋了LMP1如何在EBV相關腫瘤中發(fā)揮作用，還為開發(fā)新的干預策略提供了可能，例如靶向LMP1的新藥設計。這項工作解決了近40年來關于LMP1組裝激活的科學難題，對EBV相關癌癥的治療具有重要意義。

靶點：NCOA4
應用：膿毒癥治療的潛在靶點
來源：Extracellular NCOA4 is a mediator of septic death by activating the AGER-NFKB pathway. Autophagy. 2024 Jul 4.

(圖源：10.1080/15548627.2024.2372215.^[⁵^])

近期，《Autophagy》雜志發(fā)表了一項突破性研究，揭示了細胞外核受體輔激活因子4（NCOA4）作為膿毒癥中的新型炎癥介質。膿毒癥是一種可能致命的病狀，通常由細菌或病毒感染觸發(fā)，涉及免疫反應失調。這項研究首次證實，在膿毒癥中，活化的巨噬細胞和單核細胞能將NCOA4釋放到細胞外，通過AGER/RAGE受體激活炎癥反應，促進膿毒癥死亡過程。實驗性膿毒癥小鼠模型顯示，抑制NCOA4活性或AGER功能能延長生存時間并減少器官損傷。在膿毒癥患者中，血漿NCOA4水平與器官功能障礙評分相關聯(lián)，表明細胞外NCOA4可能成為治療的潛在靶點。這項由廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院DAMP研究中心的柳嬌及其合作團隊完成的研究，為理解自噬受體在免疫反應中的作用提供了新見解，并為膿毒癥治療策略的開發(fā)開辟了新方向。

靶點：ZBP1
應用：病毒防治相關建在靶點
來源：ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death Dis. 2024 Jul 9.

(圖源：缺乏 IQIG motif 的 ZBP1 會阻礙壞死和抗病毒免疫.^[⁶^])

復旦大學李繼喜教授團隊在《Cell Death & Disease》上發(fā)表的研究揭示了細胞死亡關鍵蛋白ZBP1在抗病毒免疫中的新作用機制。該研究發(fā)現(xiàn)ZBP1的Zαβ結構域能結合不同長度的d(CG)n配體，并在病毒感染后形成液液相分離的凝聚體。同時，ZBP1的RHIM結構域可形成淀粉樣凝聚體，其核心基序突變會抑制纖維形成，影響細胞程序性壞死和抗病毒信號傳導。研究指出，ZBP1通過不同結構域形成凝聚體或淀粉樣結構，并協(xié)同作用以識別Z型核酸和轉導下游信號，在免疫應答中發(fā)揮關鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為理解ZBP1在固有免疫反應中的功能提供了新的分子機制，為相關疾病的防治提供了潛在靶點。

靶點：STAT5
應用：胰腺導管腺癌（PDAC）的新治療靶點
來源：Pancreatic STAT5 activation promotes Kras G12D -induced and inflammation-induced acinar-to-ductal metaplasia and pancreatic cancer. Gut. 2024 Jul 01.

（圖：KrasG12D 突變和 IL-22 促進了胰腺 STAT5 的激活.^[⁷^]）

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、復旦大學上海醫(yī)學院和上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院的聯(lián)合研究團隊在《Gut》雜志上發(fā)表的研究揭示了信號轉導與轉錄激活因子5（STAT5）在胰腺導管腺癌（PDAC）早期發(fā)展中的關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，STAT5通過調節(jié)胰腺細胞的能量代謝和腺泡-導管化生（ADM）轉化，在PDAC的起始和進展中發(fā)揮重要作用。通過分析胰腺癌患者樣本，團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中STAT5的激活與不良預后相關聯(lián)，且在兩種胰腺癌小鼠模型中，STAT5的表達和磷酸化水平在癌變早期和進展期顯著增加。進一步的基因敲除實驗顯示，胰腺細胞中STAT5的缺失能顯著延緩PDAC的進展和ADM形成。RNA測序分析揭示了STAT5缺失導致多個能量代謝相關信號通路的下調，特別是脂質代謝和氧化磷酸化途徑。此外，STAT5的活化通過直接轉錄調控轉錄因子HNF4，并且炎癥信號IL-22和KRASG12D突變均能促進STAT5的激活。這些發(fā)現(xiàn)為靶向STAT5開發(fā)治療PDAC的新策略提供了科學依據(jù)。

參考文獻：
[1] Structural basis for hormone recognition and distinctive Gq protein coupling by the kisspeptin receptor. Cell Rep, 2024 Jun 26. 10.1016/j.celrep.2024.114389.
[2] Interferon subverts an AHR-JUN axis to promote CXCL13 + T cells in lupus. Nature, 2024 Jul 10. 10.1038/s41586-024-07627-2.
[3] A maternal brain hormone that builds bone. Nature. 2024 Jul 10. 10.1038/s41586-024-07634-3.
[4] Assembly and activation of EBV latent membrane protein 1. Cell. 2024 Jul 4. 10.1016/j.cell.2024.06.021.
[5] Extracellular NCOA4 is a mediator of septic death by activating the AGER-NFKB pathway. Autophagy. 2024 Jul 4. 10.1080/15548627.2024.2372215.
[6] ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death Dis. 2024 Jul 9. 10.1038/s41419-024-06889-y.
[7] Pancreatic STAT5 activation promotes Kras G12D -induced and inflammation-induced acinar-to-ductal metaplasia and pancreatic cancer. Gut. 2024 Jul 01. 10.1136/gutjnl-2024-332225