前沿靶點速遞：每周醫學研究精選（二）

日期：2024-06-25 15:51:00

靶點：ZFP318
應用：保護B細胞免疫記憶，疫苗設計和免疫治療的潛在新靶點
來源：High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun.

(圖源：10.1016/j.immuni.2024.05.022^[¹^])

清華大學祁海團隊在《Immunity》雜志發表的研究揭示了ZFP318作為關鍵轉錄調節因子，對記憶B細胞的再應答能力至關重要。該團隊發現，ZFP318通過調控線粒體功能，顯著影響記憶B細胞在疫苗誘導的免疫反應中的效能。ZFP318的表達增強了這些細胞的反應性，而其缺失則降低了它們在再應答中的參與程度。這項研究不僅為理解B細胞免疫記憶的質量控制機制提供了新的視角，也為疫苗設計和免疫治療提供了潛在的新靶點。

靶點：SSTR5
應用：銀屑病治療靶點
來源： Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25

（圖：配體與生長抑素受體5之間的相互作用^[2]）

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，李欣教授和朱博研究員團隊在《Cellular & Molecular Immunology》雜志上發表的研究揭示了樹突狀細胞中cGAS-STING信號通路在銀屑病發展中的關鍵作用。研究發現，銀屑病皮損中的cGAS-STING信號及其下游基因表達上調，特異性敲除樹突狀細胞中的Sting基因可減輕銀屑病癥狀，減少炎癥因子產生。此外，STING抑制劑C-176在小鼠銀屑病模型中顯示出治療潛力，能夠緩解炎癥和降低病變皮膚中的免疫細胞群。這些發現表明，靶向STING可能是治療銀屑病的有效新策略。

靶點：CD26
應用：新型MERS樣冠狀病毒MjHKU4r-CoV-1受體
來源：Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14.

(圖源：10.1038/s44319-024-00169-8^[³^])

中國科學院微生物研究所的高福院士團隊在《EMBO Reports》上發表了一項研究，揭示了新型MERS樣冠狀病毒MjHKU4r-CoV-1的受體識別機制和廣泛的宿主嗜性。通過X射線衍射技術，團隊解析了該病毒與人類CD26受體結合的復合物結構，發現其具有獨特且緊密的相互作用，導致與人類受體的強結合親和力。進一步的評估顯示，MjHKU4r-CoV-1能夠與多種動物的CD26受體結合，表明其可能具有廣泛的宿主范圍。關鍵氨基酸位點的確定為理解病毒的宿主嗜性提供了分子層面的見解。這項研究不僅增進了對這種潛在高風險病毒的認識，也為預防未來疫情提供了科學支持。

靶點：TIGAR
應用：治療肥胖的潛在靶點
來源：TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30.

貴州醫科大學郭兵教授團隊在《Autophagy》期刊上發表的研究發現TIGAR通過LRRK2-RAB7B復合體抑制自噬，加重肥胖的病理機制，為治療肥胖提供了新的可能靶點。研究發現TIGAR轉基因小鼠脂肪量增加并趨向肥胖表型，TIGAR過表達抑制自噬，導致脂肪細胞脂質代謝功能障礙。抑制TIGAR可增強自噬，減輕TIGAR轉基因小鼠的肥胖癥狀，表明TIGAR是治療肥胖的潛在靶點。這項研究為深入理解肥胖的分子機制提供了新的視角，并可能有助于開發新的治療策略。

靶點：AT1R
應用：AML和心血管疾病（CVD）的共同靶點
來源：Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19.

(圖源：10.1016/j.cell.2024.04.009^[5])

康迅雷教授團隊在《Science Translational Medicine》發表的研究表明，抑制血管緊張素II型受體1（AGTR1）可以減輕急性髓性白血病（AML）的負擔，并保護心臟免受化療的毒性。研究發現AGTR1是AML和心血管疾病（CVD）的共同靶點，通過AGTR1-Notch1信號通路發揮作用。抑制該信號通路能提高AML對化療的敏感性，并減少化療對心臟的損害。這一發現為改進AML治療提供了新思路。

靶點：PI3Kγ
應用：高PIK3R5表達白血病的治療靶點
來源：Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun.

美國哈佛醫學院Dana-Farber癌癥研究所的Andrew A. Lane研究團隊通過全基因組CRISPRi篩選，發現了急性白血病的某些亞型對PI3Kγ具有選擇性依賴性。研究表明，PI3Kγ抑制劑eganelisib對治療具有高PIK3R5表達的白血病有效，并且與化療藥物cytarabine聯合使用可以顯著提高急性白血病小鼠模型的存活率。

[1] High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun. 10.1016/j.immuni.2024.05.022.
[2] Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25. 10.1073/pnas.2321710121.
[3] Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14. 10.1038/s44319-024-00169-8.
[4] TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30. 10.1080/15548627.2024.2338576.
[5] Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19. 10.1126/scitranslmed.adl5931.
[6] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun. 10.1038/s41586-024-07410-3.