前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2024-06-12 17:14:06
靶點(diǎn)：XPO1、ALOX5
應(yīng)用：肝癌的潛在干預(yù)靶點(diǎn)
來源：Integrative multiomics analysis identifies molecular subtypes and potential targets of hepatocellular carcinoma. Clin Transl Med, 2024 May 28.
靶點(diǎn)：CD45
應(yīng)用：選擇性根除白血病細(xì)胞并保留造血功能
來源：Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis. Nature 2024 May 22.
靶點(diǎn)：PFKFB3
應(yīng)用：治療慢性腎病
來源：The glycolytic enzyme PFKFB3 drives kidney fibrosis through promoting histone lactylation-mediated NF-κB family activation. Kidney Int, 2024 May 22.
中山一院腎內(nèi)科毛海萍、劉慶華、陳崴教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，腎臟中持續(xù)增加的糖酵解活性，特別是關(guān)鍵酶PFKFB3的上調(diào)，與慢性腎病的發(fā)展密切相關(guān)。通過減少PFKFB3活性，可以降低腎臟乳酸水平，減輕炎癥和纖維化，從而保護(hù)腎臟功能。此外，PFKFB3通過促進(jìn)乳酸化增強(qiáng)了NF-κB信號(hào)通路，這在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。因此，靶向PFKFB3及其介導(dǎo)的信號(hào)通路可能為治療慢性腎病提供了一種新的治療策略。
靶點(diǎn)：LILRB4
應(yīng)用：高風(fēng)險(xiǎn) 多發(fā)性骨髓瘤（MM）的免疫治療靶點(diǎn)
來源：LILRB4 represents a promising target for immunotherapy by dual targeting tumor cells and myeloid-derived suppressive cells in multiple myeloma. Haematologica, 2024 May 30.
靶點(diǎn)：AURKA
應(yīng)用：攜帶CREBBP失活突變的高風(fēng)險(xiǎn)B細(xì)胞惡性腫瘤的治療靶點(diǎn)
來源：Targeting AURKA to induce synthetic lethality in CREBBP-deficient B-cell malignancies via attenuation of MYC expression. Oncogene, 2024 May 23.
靶點(diǎn)：PDIA3
應(yīng)用：RA 等自身免疫性疾病的潛在治療靶點(diǎn)
來源：PDIA3 orchestrates effector T cell program by serving as a chaperone to facilitate the non-canonical nuclear import of STAT1 and PKM2. Mol Ther, 2024 May 30.
靶點(diǎn)：mGluR2
應(yīng)用：介導(dǎo)流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵受體
來源：Influenza virus uses mGluR2 as an endocytic receptor to enter cells. Nat Microbiol, 2024 Jun 07.
靶點(diǎn)：VAMP2
應(yīng)用：表皮分化和皮膚癌發(fā)生
來源：VAMP2 controls murine epidermal differentiation and carcinogenesis by regulation of nucleophagy. Dev Cell, 2024 May 22.
[1] Shuai Yang, Lu Zheng, Lingling Li, et al. Integrative multiomics analysis identifies molecular subtypes and potential targets of hepatocellular carcinoma [J]. Clin Transl Med, 2024, 10.1002/ctm2.1727.
[2] Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis [J]. Nature. 2024 May 22. doi: 10.1038/s41586-024-07456-3.
[3] The glycolytic enzyme PFKFB3 drives kidney fibrosis through promoting histone lactylation-mediated NF-κB family activation [J]. Kidney Int, 2024 May 22 , 10.1016/j.kint.2024.04.016.
[4] LILRB4 represents a promising target for immunotherapy by dual targeting tumor cells and myeloid-derived suppressive cells in multiple myeloma [J]. Haematologica, 2024 May 30, 10.3324/haematol.2024.285099.
[5] Targeting AURKA to induce synthetic lethality in CREBBP-deficient B-cell malignancies via attenuation of MYC expression [J]. Mol Ther, 2024 May 23, 10.1038/s41388-024-03065-6.
[6] PDIA3 orchestrates effector T cell program by serving as a chaperone to facilitate the non-canonical nuclear import of STAT1 and PKM2 [J]. Nat Microbiol, 2024 May 30, 10.1016/j.ymthe.2024.05.038.
[7] Influenza virus uses mGluR2 as an endocytic receptor to enter cells. 2024 Jun 07.
[8] VAMP2 controls murine epidermal differentiation and carcinogenesis by regulation of nucleophagy [J]. Dev Cell, 2024 May 22. 10.1016/j.devcel.2024.05.004
應(yīng)用：肝癌的潛在干預(yù)靶點(diǎn)
來源：Integrative multiomics analysis identifies molecular subtypes and potential targets of hepatocellular carcinoma. Clin Transl Med, 2024 May 28.
(早期肝癌樣本的多組學(xué)特征[1])
重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的李詠生教授團(tuán)隊(duì)通過對(duì)8536 種高置信度蛋白質(zhì)、1029種極性代謝物和 3381 種非冗余脂質(zhì)進(jìn)行了多組學(xué)分析，從蛋白質(zhì)組、代謝組和脂質(zhì)組等多個(gè)維度，描繪了肝細(xì)胞癌的多組學(xué)圖譜特征，并鑒定了3種肝癌亞型及2個(gè)潛在干預(yù)靶點(diǎn)。C1 亞型顯示核糖體生物合成富集，C2 亞型表現(xiàn)出中間表型，而 C3 亞型與中性粒細(xì)胞脫顆粒密切相關(guān)。此外，使用 PDO 檢測(cè)，輸出蛋白 1 (XPO1) 和 5-脂氧合酶 (ALOX5) 分別被確定為 C1 和 C3 亞型的潛在靶點(diǎn)。靶點(diǎn)：CD45
應(yīng)用：選擇性根除白血病細(xì)胞并保留造血功能
來源：Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis. Nature 2024 May 22.
（體內(nèi)CIM053–SG3376介導(dǎo)的選擇性腫瘤根除，同時(shí)保留了編輯細(xì)胞中的造血功能[2]）
造血干細(xì)胞移植（HSCT）是治療多種血液惡性腫瘤的唯一根治性療法，但標(biāo)準(zhǔn)治療依賴于無針對(duì)性的化療，并且在HSCT后治療惡性細(xì)胞的能力有限，不影響移植的健康細(xì)胞。作者展示了一種針對(duì)泛造血標(biāo)志物CD45的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），它能夠?qū)崿F(xiàn)整個(gè)造血系統(tǒng)的抗原特異性耗竭，包括造血干細(xì)胞。將這種ADC與移植經(jīng)過改造以抵御CD45靶向ADC的人類造血干細(xì)胞相結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)選擇性根除白血病細(xì)胞并保留造血功能。CD45靶向ADC與工程化造血干細(xì)胞的結(jié)合，創(chuàng)造了一種幾乎通用的策略，用以替代病變的造血系統(tǒng)。靶點(diǎn)：PFKFB3
應(yīng)用：治療慢性腎病
來源：The glycolytic enzyme PFKFB3 drives kidney fibrosis through promoting histone lactylation-mediated NF-κB family activation. Kidney Int, 2024 May 22.
（缺血-Q18Q19再灌注損傷（IRI）小鼠模型和慢性腎臟病（CKD）患者的腎小管細(xì)胞中6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）上調(diào)[3]）
中山一院腎內(nèi)科毛海萍、劉慶華、陳崴教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，腎臟中持續(xù)增加的糖酵解活性，特別是關(guān)鍵酶PFKFB3的上調(diào)，與慢性腎病的發(fā)展密切相關(guān)。通過減少PFKFB3活性，可以降低腎臟乳酸水平，減輕炎癥和纖維化，從而保護(hù)腎臟功能。此外，PFKFB3通過促進(jìn)乳酸化增強(qiáng)了NF-κB信號(hào)通路，這在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。因此，靶向PFKFB3及其介導(dǎo)的信號(hào)通路可能為治療慢性腎病提供了一種新的治療策略。
靶點(diǎn)：LILRB4
應(yīng)用：高風(fēng)險(xiǎn) 多發(fā)性骨髓瘤（MM）的免疫治療靶點(diǎn)
來源：LILRB4 represents a promising target for immunotherapy by dual targeting tumor cells and myeloid-derived suppressive cells in multiple myeloma. Haematologica, 2024 May 30.
(LILRB4 是一種很有前景的 MM 免疫療法靶標(biāo)[4])
多發(fā)性骨髓瘤 (MM) 仍然是一種無法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管治療取得了巨大進(jìn)展，但約 10% 的患者仍然預(yù)后不佳，中位總生存期不到 24 個(gè)月。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院郝牧/邱錄貴團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新地生成了基于 TCR 的嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞 LILRB4-STAR-T。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明 LILRB4-STAR-T 細(xì)胞有效消除腫瘤細(xì)胞并阻礙 MDSC 功能。該項(xiàng)研究闡明了 LILRB4 是高風(fēng)險(xiǎn) MM 的理想生物標(biāo)志物和有希望的免疫治療靶點(diǎn)。LILRB4-STAR-T 細(xì)胞免疫療法有望對(duì)抗 MM 中的腫瘤細(xì)胞和免疫抑制腫瘤微環(huán)境。靶點(diǎn)：AURKA
應(yīng)用：攜帶CREBBP失活突變的高風(fēng)險(xiǎn)B細(xì)胞惡性腫瘤的治療靶點(diǎn)
來源：Targeting AURKA to induce synthetic lethality in CREBBP-deficient B-cell malignancies via attenuation of MYC expression. Oncogene, 2024 May 23.
(B 細(xì)胞惡性腫瘤中 CREBBP 和 AURKA 之間合成致死相互作用的示意模型[5])
中山大學(xué)腫瘤防治中心譚靜教授團(tuán)隊(duì)的研究顯示，在B細(xì)胞惡性腫瘤中，CREBBP基因失能突變常見，使其成為治療的新靶點(diǎn)。缺乏CREBBP的細(xì)胞對(duì)AURKA抑制特別敏感，且這種聯(lián)合靶向策略能通過降低MYC水平來引發(fā)復(fù)制應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。AURKA抑制劑在體內(nèi)能有效延緩腫瘤進(jìn)展，與CREBBP抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，在CREBBP正常的細(xì)胞中具有協(xié)同效果。這些發(fā)現(xiàn)為攜帶CREBBP失活突變的高風(fēng)險(xiǎn)B細(xì)胞惡性腫瘤提供了一種新的治療策略，即靶向AURKA。靶點(diǎn)：PDIA3
應(yīng)用：RA 等自身免疫性疾病的潛在治療靶點(diǎn)
來源：PDIA3 orchestrates effector T cell program by serving as a chaperone to facilitate the non-canonical nuclear import of STAT1 and PKM2. Mol Ther, 2024 May 30.
(PDIA3在致病性CD4 T細(xì)胞中上調(diào)，并與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6])
失調(diào)的 T 細(xì)胞活化是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 免疫病理學(xué)的基礎(chǔ)，但協(xié)調(diào) T 細(xì)胞效應(yīng)程序的機(jī)制仍未完全了解。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院王從義教授團(tuán)隊(duì)與董凌莉教授課題組就蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶 A3 (PDIA3)對(duì)CD4 T細(xì)胞的功能調(diào)控及其在以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為代表的自身免疫性疾病中的作用進(jìn)行了深入研究，其研究數(shù)據(jù)支持以 PDIA3 為靶點(diǎn)是臨床環(huán)境中緩解 RA 等自身免疫性疾病的重要策略。靶點(diǎn)：mGluR2
應(yīng)用：介導(dǎo)流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵受體
來源：Influenza virus uses mGluR2 as an endocytic receptor to enter cells. Nat Microbiol, 2024 Jun 07.
(mGluR2 在流感病毒內(nèi)化過程中發(fā)揮著重要作用[7])
中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所步志高研究員、陳化蘭院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)代謝型谷氨酸受體亞型 2 (mGluR2) 和鉀鈣激活通道亞家族 M alpha 1 (KCa1.1) 參與了流感病毒 CME 的啟動(dòng)和完成，使用 siRNA 篩選方法。流感病毒 HA 直接與 mGluR2 相互作用并將其用作內(nèi)吞受體來啟動(dòng) CME。mGluR2 相互作用并激活 KCa1.1，導(dǎo)致 F-肌動(dòng)蛋白聚合、網(wǎng)格蛋白小窩成熟并完成流感病毒的 CME。重要的是，mGluR2 基因敲除小鼠對(duì)不同流感亞型的抵抗力明顯高于野生型小鼠。因此，阻斷 HA 和 mGluR2 相互作用可能是一種有前途的宿主導(dǎo)向抗病毒策略。靶點(diǎn)：VAMP2
應(yīng)用：表皮分化和皮膚癌發(fā)生
來源：VAMP2 controls murine epidermal differentiation and carcinogenesis by regulation of nucleophagy. Dev Cell, 2024 May 22.
（表皮分化和皮膚腫瘤發(fā)生的重要分子機(jī)制[8]）
美國芝加哥大學(xué)的吳小陽課題組利用條件基因敲除小鼠模型，結(jié)合定量蛋白組分析和體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)，揭示了一種SNARE蛋白——突觸小泡相關(guān)膜蛋白2（vesicle associated membrane protein 2, VAMP2）可以與自噬起始復(fù)合體的重要成員FIP200（FAK family kinase-interacting protein of 200 kDa）結(jié)合，并且在小鼠表皮分化和皮膚癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。[1] Shuai Yang, Lu Zheng, Lingling Li, et al. Integrative multiomics analysis identifies molecular subtypes and potential targets of hepatocellular carcinoma [J]. Clin Transl Med, 2024, 10.1002/ctm2.1727.
[2] Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis [J]. Nature. 2024 May 22. doi: 10.1038/s41586-024-07456-3.
[3] The glycolytic enzyme PFKFB3 drives kidney fibrosis through promoting histone lactylation-mediated NF-κB family activation [J]. Kidney Int, 2024 May 22 , 10.1016/j.kint.2024.04.016.
[4] LILRB4 represents a promising target for immunotherapy by dual targeting tumor cells and myeloid-derived suppressive cells in multiple myeloma [J]. Haematologica, 2024 May 30, 10.3324/haematol.2024.285099.
[5] Targeting AURKA to induce synthetic lethality in CREBBP-deficient B-cell malignancies via attenuation of MYC expression [J]. Mol Ther, 2024 May 23, 10.1038/s41388-024-03065-6.
[6] PDIA3 orchestrates effector T cell program by serving as a chaperone to facilitate the non-canonical nuclear import of STAT1 and PKM2 [J]. Nat Microbiol, 2024 May 30, 10.1016/j.ymthe.2024.05.038.
[7] Influenza virus uses mGluR2 as an endocytic receptor to enter cells. 2024 Jun 07.
[8] VAMP2 controls murine epidermal differentiation and carcinogenesis by regulation of nucleophagy [J]. Dev Cell, 2024 May 22. 10.1016/j.devcel.2024.05.004
