探索神經退行性變：研究者全面指南

日期：2024-06-12 12:08:40

"神經退行性"一詞由前綴"neuro-"表示與神經或神經系統的聯系，"-degeneration"在這種情況下指的是從較高到較低效能、活力或本質質量水平下降的過程。因此，神經退行性包括任何神經系統或神經細胞經歷功能喪失、結構喪失或兩者兼有的病理狀況。

1. 什么是神經退行性？

1. 什么是神經退行性？

神經退行性（ND）是一種現象，表現為特定腦區的神經元細胞功能和結構的緩慢和進行性喪失，這是包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎縮側索硬化癥（ALS）、亨廷頓病（HD）等在內的各種神經退行性疾病（NDD）的主要病理生理特征。

2. 四種經典的神經退行性疾病

神經退行性疾病涉及進行性神經元死亡和神經功能障礙，導致逐漸增加的殘疾、認知能力如記憶和決策能力的下降，以及運動功能如行走、書寫和吞咽，或兩者的結合，具體取決于特定疾病。神經退行性疾病通常逐漸發展，通常持續數年才達到終末階段。這里介紹四種經典的神經退行性疾病：

阿爾茨海默病的兩個主要病理特征包括大腦中外細胞的彌漫性和神經炎性β-淀粉樣斑塊的沉積，以及細胞內超磷酸化tau神經纖維纏結的形成 ^[1,2]。Aβ的產生和清除之間的不平衡，以及含有tau的神經纖維纏結（NFT）的形成，破壞了神經元和突觸的正常功能，最終導致記憶、判斷、決策、對周圍環境的意識和獨立自我照顧能力的逐漸惡化。

帕金森病有兩個主要病理特征：黑質致密部（SNpc）中含多巴胺的神經黑素細胞的逐漸喪失，以及殘存神經元細胞質中含α-突觸核蛋白的Lewy體的存在 ^[3]。這些變化導致身體主要肌肉的震顫、肌強直和運動遲緩/運動不能。

ALS的特點是條紋肌逐漸減弱和癱瘓，這是由于大腦和脊髓中的上、下運動神經元的病理性退化所致。病理標志是細胞內蛋白聚集體的積累，其中最豐富的蛋白是TAR DNA結合蛋白43 ^{[4, 5]}。

在亨廷頓病中，含mHTT的包涵體導致神經元的退化和喪失，特別是在紋狀體中，影響身體的主要肌肉，導致嚴重的運動限制和最終死亡 ^[6]。

神經退行性疾	神經病理學標志	風險因素
Alzheimer's disease	Neuroinflammation, neuronal loss, neurofibrillary tangles, Aβ plaques	Family history, age, history of head trauma, genetics, environment factors, female gender, vascular risk factors
Parkinson's disease	Frontal cortex atrophy and ventricular enlargement, α-synuclein-containing Lewy bodies, and loss of dopaminergic neurons	Age, factor in the environment, male gender genetics, psychiatric symptoms ethnicity ^[7,8]
Amyotrophic lateral sclerosis	TAR DNA-binding protein 43 aggregations	Familial aggregation Physical activity, occupational and environmental exposure (for example, to pesticides, solvents, or heavy metals), genetics, head injury, and smoking
Huntington's disease	neuronal loss, psychiatric symptoms, striatal atrophy	Genetic mutation in HTT, inheritance

神經退行性疾病共享共同的標志，包括病理性蛋白聚集、突觸和神經網絡缺陷、異常蛋白質穩態、細胞骨架異常、能量和穩態改變、DNA和RNA缺陷、炎癥和神經元細胞死亡 ^[9]。

圖1. 神經退行性疾病的共同標志

這張圖片引用自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422015756

3. 神經退行性的共同病理機制

神經退行性是一個復雜的過程，受遺傳、環境和與衰老相關的內源性因素影響。然而，確切的病理作用和潛在的分子機制仍未完全理解。

神經退行性背后的共同病理機制包括環境因素、代謝應激、遺傳貢獻、神經血管耦合和神經炎癥。

圖2. 神經退行性的共同機制

這張圖片引用自：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8935795/

3.1 環境因素

年齡、飲食、運動和暴露于神經毒素等環境因素，可以觸發或加劇潛在的神經退行性事件，包括蛋白質錯誤折疊和聚集、線粒體功能障礙、氧化應激和炎癥。年齡是一個主要的風險因素，由有絲分裂后細胞組成的組織，如大腦和視網膜中的神經元，特別容易受到衰老的影響。飲食和運動越來越被認為是維持中樞神經系統（CNS）健康的關鍵要素 ^[10]。

3.2 代謝應激

代謝應激的特征是能量代謝中斷和氧化應激增加。易退化的神經元需要更高的能量水平來維持它們的結構和功能完整性。因此，能量代謝的任何干擾都能產生巨大的能量需求，最終導致細胞應激 ^[11]。

線粒體高度動態調節以滿足神經元的代謝需求。線粒體功能障礙或遺傳突變改變線粒體動力學，將對神經元產生災難性影響。線粒體功能障礙主要由于在線粒體在氧化能量代謝中的關鍵作用，導致代謝應激。增加的ATP產生導致更高的活性氧（ROS）產生。

抗氧化物不足、清除酶受損和線粒體功能障礙可以引起氧化應激，影響線粒體DNA（mtDNA），導致線粒體質量控制和電子傳遞鏈酶異常，從而引起代謝缺陷。

3.3 遺傳貢獻

在某些情況下，特定的基因突變直接與神經退行性疾病的發展相關。例如，APP、PSEN1和PSEN2基因的突變與家族性阿爾茨海默病相關，而HTT基因的突變導致亨廷頓病。

某些遺傳變異或多態性可能會增加個體對神經退行性疾病的敏感性，而不會直接引起疾病。例如，APOE4是AD和帕金森病癡呆（PDD）的共同風險因素。這些遺傳風險因素通常通過全基因組關聯研究識別，有助于遺傳和環境影響的復雜相互作用。

許多神經退行性疾病是多基因的，涉及多個具有小個體效應的基因 ^[12]。這些遺傳變異的累積影響，連同環境因素，有助于個體的整體風險。

在中樞神經系統（CNS）中，性別差異源于由性腺激素及其與性染色體上轉錄基因產物的相互作用引起的長期和短期表觀遺傳改變 ^[13,14]。性激素和性染色體都有助于CNS對疾病和衰老的反應。

3.4 神經血管耦合

神經血管耦合（NVC）是細胞協調增強腦血流量（CBF）以滿足神經元活動期間升高的代謝需求的過程。NVC對神經生理健康至關重要。NVC由多種細胞類型共同介導，統稱為神經血管單元（NVU），包括血管細胞、膠質細胞和神經元，它們維持血腦屏障（BBB）的完整性并調節CBF的供應。

對神經活動的CBF增強也提出有助于通過血液或血管周圍機制清除正常功能和代謝的廢物副產品。神經活動和CBF之間相互作用的變化擾亂了向活躍腦細胞的底物供應，并阻礙了可能有害的腦代謝副產品的清除，破壞了可能導致腦功能障礙的腦微環境。

大量研究表明，神經血管解耦與包括AD、PD和ALS在內的神經退行性疾病的發病和進展有關。神經退行性疾病的早期病理生理改變，如AD、PD和ALS，涉及BBB功能障礙和CBF減少 ^[15,16]。

3.5 神經炎癥

神經炎癥不僅由神經退行性引起，也參與這一過程。它顯著促進了大多數神經退行性疾病的發病機制和進展。

在AD中，炎癥作為Aβ聚集和tau纏結積累之間的聯系 ^[17]。

在PD中，α-突觸核蛋白聚集、環境毒素或氧化應激通過與其Toll樣受體相互作用刺激小膠質細胞的激活 ^[18]。Toll樣受體的參與和隨后的下游通路激活引發了一系列事件，導致NF-κB激活、炎癥體形成啟動和細胞因子水平升高 ^[18]。這一連續的炎癥過程導致多巴胺能細胞損傷和隨后的細胞死亡 ^[18]。

小膠質細胞NLRP3炎癥體的激活被確認為ALS中神經炎癥的重要貢獻者 ^[19]。NF-κB蛋白作為ALS中炎癥的主要調節器。研究表明，TDP-43蛋白病通過啟動線粒體DNA的細胞質釋放激活細胞質DNA感應cGAS-STING通路，從而引發炎癥 ^[19,20]。

4. 臨床表現和生物標志物

神經退行性疾病的臨床表現包括各種神經系統癥狀，如認知能力下降、運動障礙和行為改變。神經退行性疾病的生物標志物包括異常蛋白質聚集體、神經遞質失衡和遺傳變異，為診斷和監測疾病進展提供見解。

神經退行性疾病	臨床表現	生物標志物
Alzheimer's disease	Memory impairment, cognitive decline, language and communication difficulties, impaired spatial and visual skills, difficulty in planning and organizing and with activities of daily living, behavior and personality changes	Aβ42, Aβ40, Tau , APOEε4, PSEN1, PSEN2
Parkinson's disease	Motor symptoms including resting tremors, bradykinesia/akinesia, muscle rigidity, postural instability, masked face, speech changes; certain non-motor symptoms including cognitive impairment, mood disorders, sleep disturbances, and autonomic dysfunction	SNCA/PARK1/4, LRRK2/PARK8, PARK7/DJ-1, UCHL1/PARK5, SYNJ1/PARK20, DNAJC6/PARK19, DNAJC13/PARK21,β-Glucocerebrosidase, Aβ42, Tau, NFL, NURR1, VPS35/PARK17, EIF4G1/PARK18, BDNF, IGF-1, Let-7f-5p, miR-125a-5p, miR-151a-3p, miR-27a-3p and miR-423-5p ^[7]
Amyotrophic lateral sclerosis	Muscle weakness and atrophy, spasticity, difficulty in speaking and swallowing, impaired motor control, fasciculations, respiratory complications, emotional and cognitive changes	SOD1, FUS, C9orf72, TDP-43/TARDBP, TAF15, EWSR1, ATXN2, HnRNPA1, MATR3, TIA1/TIAR, CHCHD10, TBK1, TUBA4A, NEK1, C21orf2, CCNF, KIF5A, ANXA11, GLT8D1, SPG11, CHIT1, MiR-27a, miR-34a, miR-124, miR-142-5p, miR-155 and miR-338-3p,
Huntington's disease	Chorea, motor impairment, cognitive decline, behavior changes, psychiatric problems, dystonia, speech difficulties, loss of coordination, gait disturbances	HTT and mHTT

5. 神經退行性疾病當前研究

近年來，關于神經退行性疾病病理學的研究不斷涌現，推動了對這些復雜疾病認識的深入，這有助于開發有效的治療方法，改善這些毀滅性疾病患者的整體管理和護理。

越來越多的研究表明，微生物群-腸-腦（MGB）軸在包括AD、PD和HD在內的多種神經退行性疾病的病理機制中發揮重要作用。腸道微生物群通過調節免疫系統、神經系統和微生物分子，并激活幾個未知的潛在通路，介導大腦的生理活動。

Stefanie Grabrucker等人首次證實了腸道微生物群在阿爾茨海默病中的因果作用，通過它可以將阿爾茨海默病的癥狀轉移到健康的年輕生物體 ^[21]。

Van Kessel等人發現，在大鼠模型中，多巴胺激動劑治療與腸道蠕動減少和小腸細菌過度生長（SIBO）有關，并暗示這些效應是通過乳桿菌和雙歧桿菌的相對豐度增加，同時伴隨著毛螺菌科和普雷沃特菌科的下降介導的 ^[22]。

Gubert等人發現，亨廷頓病小鼠接受野生型糞便微生物群移植后，認知結果有所改善，尤其是雌性。他們提出了性別二態性和進行性腸道功能障礙的證據，以及微生物群的破壞，支持將微生物群操縱作為亨廷頓病治療干預的第一個想法，特別是針對認知癥狀 ^[23]。MGB軸可以影響亨廷頓病的運動、精神和認知癥狀，以及體重減輕。

香港中文大學研究團隊最近發現，由神經元中擾亂的轉錄因子YY1觸發的信號通路可能導致ALS，表明YY1可以作為治療這種不治之癥的潛在藥物靶標。

總之，神經退行性已被確定為神經退行性疾病中的關鍵病理生理變化。神經退行性疾病的特征是特定類型神經元的不可逆退化。神經退行性疾病是不可治愈和致殘的疾病，它們的流行率部分由于全球人口老齡化而上升。因此，了解神經退行性疾病病理機制中涉及的復雜過程對于開發針對性干預措施以減緩或停止這些狀況的進展至關重要。

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