靶向“隱藏靶點(diǎn)”ROR1：廣譜腫瘤治療迎來突破？
日期：2025-07-22 17:18:20
1. ROR1背景介紹
受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1）是一種跨膜糖蛋白，屬于ROR家族，其結(jié)構(gòu)包含胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（Frizzled 結(jié)構(gòu)域）、Kringle結(jié)構(gòu)域，以及胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和脯氨酸/絲氨酸-蘇氨酸富集區(qū) [1]。
Figure 1. The structure of ROR1 protein with different domains
ROR1在胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用，參與中樞神經(jīng)、骨骼和心肺系統(tǒng)的發(fā)育 [2]，但在正常成年組織中表達(dá)極低或缺失 [2,3]。這種 "癌胚抗原" 特性使其成為腫瘤靶向治療的理想靶點(diǎn)：在多種血液腫瘤和實(shí)體瘤中，ROR1被重新激活并高表達(dá)，且與腫瘤增殖、侵襲、耐藥及不良預(yù)后密切相關(guān) [4-7]。
2. ROR1相關(guān)信號(hào)通路
ROR1的信號(hào)激活依賴配體結(jié)合，通過下游通路調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為，主要包括以下途徑：
2.1 Wnt5a-ROR1通路
Wnt5a是ROR1的經(jīng)典配體，二者結(jié)合后激活非經(jīng)典Wnt信號(hào)：
Figure 2. ROR1 signaling [1]
- 激活NF-κB通路：促進(jìn)p62積累，抑制KEAP1對(duì)NRF2的降解，上調(diào)抗氧化基因，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞耐藥性 [1]；
- 激活PI3K/AKT/mTOR通路：通過AKT磷酸化促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖 [1]；
- 激活ERK1/2和Rho/Rac GTPases：通過DOCK2、Grb2等分子激活Ras-MAPK通路，增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲 [1]。
2.2 IGFBP5-ROR1/HER2通路
在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白5（IGFBP5）作為ROR1的新型配體，與ROR1結(jié)合后促進(jìn)其與HER2形成異二聚體，激活CREB轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)ETV5和FBXW9的表達(dá)，最終增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞的侵襲和致瘤性 [8]。
2.3 ROR1-STAT3通路
在卵巢癌中，ROR1通過激活A(yù)KT/ERK通路間接促進(jìn)STAT3磷酸化，且ROR1與STAT3在腫瘤基質(zhì)細(xì)胞（如癌相關(guān)成纖維細(xì)胞）中共表達(dá)，通過炎癥反應(yīng)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與腫瘤異質(zhì)性維持 [9]。
2.4 與其他通路的交叉調(diào)控
- 與BTK通路：套細(xì)胞淋巴瘤中，ROR1激活不依賴BCR/BTK通路，與BTK抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng) [10]；
- 與BCL2通路：CLL中，ROR1通過上調(diào)BCL2L1（編碼BCL-XL）降低Venetoclax敏感性，抗ROR1抗體可逆轉(zhuǎn)該耐藥 [6]。
3. ROR1相關(guān)疾病
ROR1的異常表達(dá)與多種惡性腫瘤相關(guān)，涵蓋血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤：
3.1 血液系統(tǒng)腫瘤
3.1.1 慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）
ROR1在CLL中呈現(xiàn)特異性高表達(dá)，90%以上患者的白血病細(xì)胞可檢測(cè)到ROR1蛋白，且表達(dá)水平與疾病進(jìn)展密切相關(guān) [1,6]。ROR1通過結(jié)合配體Wnt5a激活多重信號(hào)通路：
- 抗凋亡通路：激活NF-κB并上調(diào)BCL2L1（編碼BCL-XL），直接導(dǎo)致對(duì)BCL2抑制劑venetoclax的耐藥 [6]；
- 增殖與存活：通過PI3K/AKT/mTOR通路增強(qiáng)細(xì)胞存活信號(hào)，同時(shí)激活ERK1/2促進(jìn)細(xì)胞增殖 [1]；
- 微環(huán)境交互：信號(hào)誘導(dǎo)CLL細(xì)胞分泌IL-6等細(xì)胞因子，通過自分泌STAT3激活形成促癌循環(huán) [1]。
臨床研究顯示，高ROR1表達(dá)的CLL患者治療-free生存期（TFS）顯著縮短，且對(duì)ibrutinib等BTK抑制劑的敏感性降低 [1]。
3.1.2 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）
MCL細(xì)胞普遍高表達(dá)ROR1，其信號(hào)通路與B細(xì)胞受體（BCR）-BTK通路存在交叉但獨(dú)立的調(diào)控關(guān)系 [10]。包括：
- 耐藥機(jī)制：通過激活Rac1和ERK1/2通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，該過程不依賴BCR信號(hào)，是BTK抑制劑耐藥的重要原因 [10]；
- 協(xié)同靶向效應(yīng)：在TP53突變的MCL模型中，ROR1單抗（zilovertamab）與BTK抑制劑聯(lián)用可顯著增強(qiáng)細(xì)胞毒性，通過雙重阻斷NF-κB和MAPK通路誘導(dǎo)凋亡 [10]。
ROR1在MCL細(xì)胞中普遍表達(dá)，與BTK抑制劑耐藥相關(guān)，雙靶向ROR1和BTK可增強(qiáng)殺傷效果 [10]；
3.1.3 非霍奇金淋巴瘤
DLBCL、FL等亞型中ROR1轉(zhuǎn)錄本高表達(dá)，是潛在治療靶點(diǎn) [4]。
- 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）：原位雜交（ISH）顯示，DLBCL和FL患者的ROR1轉(zhuǎn)錄本陽性率分別達(dá)60%和55%，ROR1靶向T細(xì)胞銜接器（TCE）可通過激活T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞 [4]；
- Richter綜合征：由CLL轉(zhuǎn)化的DLBCL中，ROR1高表達(dá)通過激活PI3K/AKT通路增強(qiáng)腫瘤侵襲性，抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）如VLS-101可特異性遞送毒素至ROR1+細(xì)胞 [1]。
3.2 實(shí)體瘤
3.2.1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）
ROR1在GBM中的表達(dá)與腫瘤分級(jí)正相關(guān)，高級(jí)別GBM患者的ROR1 mRNA水平是低級(jí)別膠質(zhì)瘤的3.2倍 [5,7]。關(guān)鍵機(jī)制包括：
- 侵襲與轉(zhuǎn)移：IGFBP5作為ROR1的新型配體，通過結(jié)合ROR1促進(jìn)其與HER2形成異二聚體，激活CREB轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)ETV5和FBXW9以增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞侵襲能力 [8]；
- 預(yù)后關(guān)聯(lián)：高ROR1表達(dá)的GBM患者中位生存期僅16個(gè)月，顯著低于低表達(dá)者（70個(gè)月），且與腫瘤復(fù)發(fā)率升高相關(guān) [7]。
3.2.2 肺癌、乳腺癌、肝癌
ROR1在這些腫瘤中高表達(dá)，抗ROR1人源化抗體（h1B8、h6D4）可抑制腫瘤生長(zhǎng) [8]；
- 肺癌：肺腺癌中ROR1通過激活PI3K/AKT通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，抗ROR1人源化抗體h1B8和h6D4可通過阻斷該通路抑制腫瘤生長(zhǎng) [11]；
- 乳腺癌：三陰性乳腺癌（TNBC）中ROR1與EGFR共表達(dá)，通過激活ERK1/2增強(qiáng)轉(zhuǎn)移能力，h6D4抗體可顯著減少肺轉(zhuǎn)移灶形成 [11]；
- 肝癌：肝細(xì)胞癌（HCC）中ROR1通過Wnt5a依賴的方式激活β-catenin通路，h1B8抗體可下調(diào)cyclin D1表達(dá)抑制細(xì)胞周期進(jìn)展 [11]。
3.2.3 卵巢癌
高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）中，ROR1在新輔助化療（NACT）后表達(dá)顯著上調(diào)，與腫瘤異質(zhì)性增強(qiáng)相關(guān) [9]。ROR1在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）中高表達(dá)，通過AKT/ERK激活STAT3，促進(jìn)IL-6和TGF-β分泌，形成促轉(zhuǎn)移微環(huán)境；ROR1+CAFs通過分泌Wnt5b促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），降低鉑類藥物敏感性 [9]。
3.2.4 婦科癌癥
宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤中，ROR1高表達(dá)率達(dá)45%-60%。機(jī)制研究顯示，ROR1通過激活Wnt5a/PI3K通路上調(diào)cyclin E1，加速細(xì)胞周期進(jìn)程；ROR1與整合素β1共定位，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與extracellular基質(zhì)的黏附，促進(jìn)局部浸潤(rùn) [4]。
3.3 其他惡性腫瘤
3.3.1 胰腺癌
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，ROR1在腫瘤干細(xì)胞中特異性高表達(dá)，通過激活Notch通路維持干細(xì)胞特性 [2]。小分子抑制劑KAN0439834可靶向ROR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，抑制其下游AKT磷酸化，在PDX模型中使腫瘤體積縮小58%[2]。
3.3.2 黑色素瘤
ROR1通過非經(jīng)典Wnt通路激活RhoA/ROCK信號(hào)，增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力 [1]。臨床樣本顯示，ROR1高表達(dá)的黑色素瘤患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率是低表達(dá)者的2.3倍，且與BRAF抑制劑耐藥相關(guān) [1]。
4. ROR1靶點(diǎn)藥物最新研究進(jìn)展
目前，有多條以ROR1為靶點(diǎn)的藥物管線在研，主要藥物類型為ADC、自體CAR-T、單抗等；適應(yīng)癥覆蓋血液瘤和實(shí)體瘤（肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等），多款藥物已進(jìn)入后期臨床驗(yàn)證階段，凸顯ROR1作為廣譜腫瘤靶點(diǎn)具有極大的潛力。部分在研管線列舉如下：
| 藥物 | 作用機(jī)制 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|
| Zilovertamab | ROR1拮抗劑 | 套細(xì)胞淋巴瘤 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤 | 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 | 去勢(shì)抵抗性前列腺癌 | 局部晚期不能切除的乳腺癌 | University of California San Diego | Oncternal Therapeutics, Inc. | University of California | 臨床3期 |
| Zilovertamab vedotin | ROR1拮抗劑 | 微管蛋白抑制劑 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 復(fù)發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 侵襲性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 | B細(xì)胞惡性腫瘤等 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Merck Sharp & Dohme LLC | 默沙東研發(fā)（中國(guó)）有限公司 | Merck & Co., Inc. | 臨床3期 |
| B-013 | ROR1拮抗劑 | 三陰性乳腺癌 | 輸卵管癌 | 鉑耐藥性卵巢癌 | 鉑類耐藥性原發(fā)性腹膜癌 | 鉑耐藥性輸卵管癌 | 腫瘤等 | 上海上藥交聯(lián)醫(yī)藥科技有限公司 | 上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司 | 臨床2/3期 |
| HDM-2005 | ROR1調(diào)節(jié)劑 | 微管蛋白抑制劑 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 血液腫瘤 | 難治性淋巴瘤 | 晚期惡性實(shí)體瘤 | 晚期癌癥 | 杭州中美華東制藥有限公司 | 臨床1/2期 |
| GNC-035四特異性抗體(百利藥業(yè)) | 4-1BB激動(dòng)劑 | CD3抑制劑 | PDL1抑制劑 | ROR1拮抗劑 | 難治性非霍奇金淋巴瘤 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 急性淋巴細(xì)胞白血病 | 急性髓性白血病 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等 | 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司 | Systimmune, Inc. | 臨床1/2期 |
| LCB-71 | ROR1拮抗劑 | 急性淋巴細(xì)胞白血病 | 套細(xì)胞淋巴瘤 | 非小細(xì)胞肺癌 | 三陰性乳腺癌 | 晚期淋巴瘤 | 晚期惡性實(shí)體瘤等 | 無錫藥明合聯(lián)生物技術(shù)有限公司 | 基石藥業(yè) | 基石藥業(yè)（蘇州）有限公司 | LigaChem Biosciences, Inc. | ABL Bio, Inc. | 臨床1期 |
| IM-1021 | ROR1拮抗劑 | TOP1抑制劑 | 晚期癌癥 | 里氏綜合癥 | 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 | 晚期惡性實(shí)體瘤 | Immunome, Inc. | 臨床1期 |
| ROR1-TILs(Guangdong Zhaotai InVivo Biomedicine) | HPK1抑制劑 | PD-1抑制劑 | ROR1拮抗劑 | 免疫細(xì)胞毒性 | 淋巴細(xì)胞替代物 | 晚期惡性實(shí)體瘤 | 腦癌 | 乳腺癌 | 結(jié)直腸癌 | 肝癌 | 肺癌 | 廣東昭泰體內(nèi)生物醫(yī)藥科技有限公司 | 臨床1期 |
| JCAR-024 | ROR1調(diào)節(jié)劑 | 血液腫瘤 | 中美上海施貴寶制藥有限公司 | 臨床1期 |
| TQB2101 | ROR1調(diào)節(jié)劑 | 血液腫瘤 | 晚期癌癥 | 乳腺癌 | 結(jié)直腸癌 | 肺癌 | 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 | 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司 | 臨床1期 |
| PRGN 3007 | ROR1拮抗劑 | Gene transference | T淋巴細(xì)胞替代物 | 急性淋巴細(xì)胞白血病 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 套細(xì)胞淋巴瘤 | 三陰性乳腺癌 | 血液腫瘤 | 實(shí)體瘤 | Precigen, Inc. | Precigen ActoBio, Inc. | 臨床1期 |
| BR-111 | ROR1拮抗劑 | 晚期癌癥 | 晚期惡性實(shí)體瘤 | B細(xì)胞淋巴瘤 | 血液腫瘤 | 實(shí)體瘤 | 浙江博銳生物制藥有限公司 | Bioray, Inc. | 臨床1期 |
| ROR1R-CAR(The University of Texas MD Anderson Cancer Center) | ROR1調(diào)節(jié)劑 | Gene transference | T淋巴細(xì)胞替代物 | 白血病 | The University of Texas MD Anderson Cancer Center | CLL Global Research Foundation | 臨床1期 |
| EMB-07 | CD3刺激劑 | ROR1拮抗劑 | 子宮癌 | 肺腺癌 | 膀胱癌 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 結(jié)直腸癌 | 子宮內(nèi)膜癌等 | 岸邁生物科技（蘇州）有限公司 | 上海岸邁生物科技有限公司 | 臨床1期 |
| ROR1-CAR-TILs(Guangdong Zhaotai InVivo Biomedicine) | HPK1抑制劑 | PD-1抑制劑 | ROR1拮抗劑 | 免疫細(xì)胞毒性 | 淋巴細(xì)胞替代物 | 晚期惡性實(shí)體瘤 | 腦癌 | 乳腺癌 | 結(jié)直腸癌 | 肝癌 | 肺癌 | 廣東昭泰體內(nèi)生物醫(yī)藥科技有限公司 | 臨床1期 |
| SYS-6005 | ROR1拮抗劑 | 晚期癌癥 | 晚期惡性實(shí)體瘤 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 血液腫瘤 | 實(shí)體瘤 | 石藥集團(tuán)巨石生物制藥有限公司 | Radiance Biopharma, Inc. | 臨床1期 |
| NVG-111 | CD3刺激劑 | ROR1調(diào)節(jié)劑 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 濾泡性淋巴瘤 | 套細(xì)胞淋巴瘤 | 黑色素瘤等 | Novalgen Ltd. | 臨床1期 |
| PBA-0405 | ROR1拮抗劑 | 腦癌 | 軟組織肉瘤 | 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 | 三陰性乳腺癌 | Presage Biosciences, Inc. | Pure Biologics SA | 早期臨床1期 |
5. 華美生物ROR1相關(guān)產(chǎn)品推薦
● ROR1重組蛋白
● ROR1抗體
ROR1 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA020067A1HU
● ROR1 穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株
參考文獻(xiàn)：
[1] Kipps T J. ROR1: an orphan becomes apparent[J]. Blood, 2022, 140(14): 1583-1591.
[2] Mellstedt H, Hojjat-Farsangi M, Daneshmanesh A H, et al. First generation of a small chemical molecule ROR1 RTK tyrosine kinase inhibitor[J]. Annals of Oncology, 2016, 27(Supplement 6): vi526-vi544.
[3] Anonymous. Antibody-drug conjugates for cancer score with ROR1[J]. Nature Biotechnology, 2021, 39(1): 3-12.
[4] Snell D, Kirk N, Bassler N, et al. An assessment of ROR1 expression across tumor tissue and the investigation of a ROR1-targeted T cell engager as a therapeutic strategy to target ROR1 positive tumors[J]. J Immunother Cancer, 2023, 11(Suppl 1): A1-A1731.
[5] Madani D, John M, Satgunaseelan L, et al. ROR1 mRNA expression in glioma - a novel prognostic biomarker[J]. Neuro-Oncology, 2022, 24(Supplement 7): vii6.
[6] Ghia E M, Rassenti L Z, Choi M Y, et al. High expression level of ROR1 and ROR1-signaling associates with venetoclax resistance in chronic lymphocytic leukemia[J]. Leukemia, 2022, 36(6): 1609-1618.
[7] Madani D, Satgunaseelan L, El-Hayek J, et al. ROR1 mRNA expression in glioma - a novel prognostic biomarker[J]. Neuro-Oncology, 2024, 26(Supplement 7): vii4-vii5.
[8] Lin W, Niu R, Park S M, et al. IGFBP5 is an ROR1 ligand promoting glioblastoma invasion via ROR1/HER2-CREB signaling axis[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 1578.
[9] Piki E, Dini A, Raivola J, et al. ROR1-STAT3 signaling contributes to ovarian cancer intra-tumor heterogeneity[J]. Cell Death Discovery, 2023, 9(1): 222.
[10] Nie L, Jiang V C Y, Liu Y, et al. Dual Targeting of ROR1 and BTK Augments the Anti-Lymphoma Activity in Mantle[J]. Blood, 2023, 142(Supplement 1): 4366-4367.
[11] Wei R, Liao X, Li J, et al. Novel humanized monoclonal antibodies against ROR1 for cancer therapy[J]. Molecular Cancer, 2024, 23(1): 165.
