集落刺激因子1（CSF1）在疾病中的關鍵作用與靶向治療新進展
日期：2025-06-20 10:03:42
集落刺激因子1（Colony-Stimulating Factor 1，CSF1），又稱巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF），是一種關鍵的細胞因子，在單核巨噬細胞的增殖、分化、存活及功能調控中發揮核心作用。近年來，隨著對CSF1及其受體CSF1R（CSF1 Receptor）研究的深入，其在多種生理病理過程中的作用逐漸明晰，為相關疾病的診斷和治療提供了新的靶點和思路。本文將從CSF1的背景、作用機制、信號通路、相關疾病及靶向藥物進展等方面進行綜述。
1. 關于CSF1
CSF1是一種分泌型糖蛋白，通過與細胞表面的CSF1R（又稱CD115）結合發揮生物學效應。CSF1/CSF1R信號軸在免疫系統、骨骼發育、組織修復等生理過程中至關重要。研究表明，CSF1的表達異常與多種疾病的發生發展密切相關。 在正常生理條件下，CSF1主要由成纖維細胞、內皮細胞、腫瘤細胞等分泌，調控巨噬細胞的發育和功能。例如，在肝臟損傷修復過程中，CSF1參與調節肝巨噬細胞（庫普弗細胞）的活化和增殖，促進組織修復 [1]。在骨骼系統中，CSF1通過調控破骨細胞的分化，參與骨代謝平衡的維持。
2. CSF1的作用機制
2.1 細胞增殖與分化調控
CSF1與CSF1R結合后，通過激活下游信號通路，促進單核細胞向巨噬細胞的分化，并維持巨噬細胞的存活。在腱鞘巨細胞瘤（Tenosynovial Giant Cell Tumor, TGCT）中，腫瘤細胞因染色體易位（如COL6A3-CSF1融合）導致CSF1過度表達，吸引大量CSF1R陽性的巨噬細胞聚集，形成腫瘤微環境的主要組成部分 [2,3]。這種“旁分泌”效應使得TGCT中巨噬細胞占比高達90%以上，而真正的腫瘤細胞僅為少數。
2.2 腫瘤微環境塑造
在多種實體瘤中，腫瘤細胞分泌的CSF1通過招募和極化巨噬細胞為M2型（促腫瘤表型），促進腫瘤血管生成、免疫抑制和轉移。例如，在肝癌中，IL-1β誘導的SLC7A11過表達可通過HIF1α通路上調CSF1表達，進而促進腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）的浸潤和M2極化，加速肝癌轉移 [4]。此外，在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，CREBBP/EP300突變通過FBXW7-NOTCH-CCL2/CSF1軸，促進TAMs向M2型極化，形成免疫抑制微環境，推動腫瘤進展 [5]。
2.3 免疫調節作用
CSF1參與調控先天性免疫和適應性免疫應答。在哮喘患者中，氣道上皮細胞分泌的CSF1水平顯著升高，尤其是嗜酸性粒細胞性哮喘。CSF1通過CSF1R-STAT1信號通路，促進氣道嗜酸性粒細胞炎癥和Th2型免疫反應，加重哮喘癥狀 [6]。此外，在冠心病中，血液CSF1水平與疾病風險呈正相關，遺傳流行病學研究表明，CSF1是冠心病的因果中介因子，其機制可能與CSF1誘導的巨噬細胞活化和動脈粥樣硬化斑塊形成有關 [7]。
3. CSF1相關信號通路
3.1 1JAK-STAT通路
CSF1與CSF1R結合后，激活受體酪氨酸激酶活性，招募JAK（Janus Kinase）家族激酶，進而磷酸化STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）蛋白。在肝癌中，CSF1/CSF1R信號通過激活STAT1，上調PD-L1和CSF1自身表達，形成正反饋環路，促進腫瘤免疫逃逸和轉移 [4]。在巨噬細胞中，STAT3的激活則參與M2型極化的調控。
3.2 PI3K-AKT-mTOR通路
該通路在CSF1介導的巨噬細胞存活和代謝調節中起關鍵作用。CSF1刺激可激活PI3K，促進AKT磷酸化，進而激活mTOR，調節細胞周期蛋白和抗凋亡蛋白的表達，延長巨噬細胞壽命。在惡性胸腔積液（Malignant Pleural Effusion, MPE）模型中，CSF1/CSF1R通過此通路增強巨噬細胞的血管通透性調節能力，促進積液形成 [8]。
3.3 APK-ERK通路
CSF1信號可激活RAS-RAF-MEK-ERK級聯反應，參與巨噬細胞的遷移和功能活化。在TGCT中，雖然腫瘤細胞本身不表達CSF1R，但分泌的CSF1通過激活浸潤巨噬細胞的MAPK通路，促進基質金屬蛋白酶（如MMP9）的分泌，導致關節軟骨破壞 [2,3]。
3.4 其他通路
在DLBCL中，CSF1的異常表達與表觀遺傳調控異常相關。CREBBP/EP300突變導致H3K27乙酰化水平降低，抑制FBXW7表達，解除對NOTCH通路的抑制，進而上調CCL2和CSF1，形成促腫瘤微環境[5]。這種表觀遺傳-信號通路的交互作用為DLBCL的發病機制提供了新解釋。
4. CSF1相關疾病
4.1 腫瘤性疾病
4.1.1 腱鞘巨細胞瘤（TGCT）
TGCT是CSF1相關疾病的典型代表，其特征是腫瘤細胞存在CSF1基因的染色體易位（如COL6A3-CSF1），導致CSF1過度表達。臨床研究表明，CSF1R抑制劑（如pexidartinib、JNJ-40346527）可顯著減少TGCT中的巨噬細胞浸潤，縮小腫瘤體積，改善患者癥狀 [2,3]。值得注意的是，TGCT中的腫瘤細胞本身不表達CSF1R，因此CSF1R抑制劑主要通過靶向巨噬細胞發揮作用 [9]。
4.1.2 肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）
CSF1在肝癌組織中高表達，通過招募TAMs促進腫瘤進展。研究發現，IL-1β誘導的SLC7A11過表達可通過HIF1α-CSF1軸促進肝癌轉移，而阻斷CSF1/CSF1R軸可抑制這一過程 [4]。此外，CSF1與PD-L1的共表達與肝癌患者預后不良相關，提示聯合阻斷CSF1R和PD-1可能是潛在治療策略。
4.1.3 彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）
DLBCL中CREBBP/EP300突變通過FBXW7-NOTCH-CCL2/CSF1軸，促進TAMs向M2型極化，形成免疫抑制微環境。臨床數據顯示，DLBCL患者中CSF1高表達與不良預后相關，靶向CSF1/CSF1R軸可能成為新的治療方向 [5]。
4.2 非腫瘤性疾病
4.2.1 哮喘（Asthma）
嗜酸性粒細胞性哮喘患者的氣道CSF1水平顯著升高，且與嗜酸性粒細胞計數、FeNO（呼出氣一氧化氮）等指標正相關。機制研究表明，IL-13和IL-33可誘導氣道上皮細胞分泌CSF1，通過CSF1R-STAT1通路促進嗜酸性粒細胞炎癥 [6]。靶向CSF1/CSF1R可能為重癥哮喘提供新療法。
4.2.2 急性肝衰竭（Acute Liver Failure, ALF）
ALF患者血清CSF1水平升高，且與預后相關。動物模型顯示，CSF1-Fc融合蛋白可通過增強肝巨噬細胞的吞噬和修復功能，改善ALF預后 [1]。CSF1可能作為ALF的預后標志物和潛在治療靶點。
4.2.3 冠心病（Coronary Artery Disease, CAD）
孟德爾隨機化研究證實，血液CSF1是CAD的因果中介因子，遺傳預測的CSF1水平每升高1個標準差，CAD風險增加18% [7]。CSF1可能通過調控巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑塊中的浸潤和活化，參與CAD的發病。
4.3 其他疾病
CSF1/CSF1R軸還與類風濕關節炎、惡性胸腔積液等疾病相關。例如，在MPE中，CSF1/CSF1R信號介導血管通透性增加和巨噬細胞極化，促進積液形成，CSF1R抑制劑BLZ945可減少MPE體積 [8]。在類風濕關節炎中，CSF1參與滑膜巨噬細胞的活化，推動關節炎癥進展 [10]。
5. CSF1靶向藥物研究進展
當前，多款CSF1靶向藥物處于臨床前或臨床研究階段，在不同疾病治療探索中取得階段性進展，藥物類型包括小分子化藥、單克隆抗體等。部分列舉如下表：
| 藥物 | 作用機制 | 藥物類型 | 在研適應癥（疾病名） | 在研機構 | 最高研發階段 |
| 鹽酸希美替尼 | FGFRs拮抗劑 | M-CSF抑制劑 | VEGFR2拮抗劑 | 小分子化藥 | 轉移性食管鱗狀細胞癌 | 食管鱗狀細胞癌等 | 中國科學院上海藥物研究所 | 上海潤石醫藥科技有限公司 | 石藥集團有限公司 | 臨床3期 |
| AUP1602-C | M-CSF激動劑 | bFGF調節劑 | 工程菌 | 糖尿病足潰瘍 | 糖尿病足 | 靜脈曲張潰瘍 | 褥瘡 | 深圳未知君生物科技有限公司 | Aurealis Oy | Aurealis Therapeutics AG | 臨床2期 |
| Lacnotuzumab | M-CSF抑制劑 | 單克隆抗體 | 局部晚期黑色素瘤 | Novartis AG | 臨床1/2期 |
| DCR-0064 | M-CSF抑制劑 | 小分子化藥 | 腫瘤 | 財團法人生物技術開發中心 | 臨床1期 |
| Anti-CD115 humanized mAb(Tasly Pharmaceutical Group) | M-CSF抑制劑 | 單克隆抗體 | 腫瘤 | 天士力醫藥集團股份有限公司 | 臨床前 |
6. CSF1相關產品推薦
CSF1/CSF1R軸在生理和病理條件下均發揮重要作用，其異常與多種疾病的發生發展密切相關。從TGCT到肝癌、哮喘等，CSF1的作用機制已逐漸被闡明，為疾病診斷和治療提供了新靶點。
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參考文獻：
[1] Tacke F, Wynn TA. Biomarker and Therapeutic Potential of CSF1 in Acute Liver Failure. Gastroenterology. 2015.
[2] Serrano C, et al. Safety and efficacy with vimseltinib in patients with tenosynovial giant cell tumor (TGCT) who received no prior anti–colony-stimulating factor 1 (CSF1) therapy: Ongoing phase II study. Annals of Oncology. 2024.
[3] Brahmi M, et al. Complete response to CSF1R inhibitor in a translocation variant of teno-synovial giant cell tumor without genomic alteration of the CSF1 gene. Annals of Oncology. 2018.
[4] Xia L. IL-1b-INDUCED SLC7A11 OVEREXPRESSION FACILITATES HEPATOCELLULAR CARCINOMA METASTASIS THROUGH UPREGULATING PD-L1 AND CSF1 EXPRESSION. AASLD Abstracts.
[5] Huang YH, et al. CREBBP/EP300 mutations promoted tumor progression in diffuse large B-cell lymphoma through altering tumor associated macrophage polarization via FBXW7-NOTCH CCL2CSF1 axis. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2021.
[6] Du L, et al. Increased expression of CSF1 in patients with eosinophilic asthma. Immun Inflamm Dis. 2023.
[7] Sjaarda J, et al. Blood CSF1 and CXCL12 as Causal Mediators of Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2018.
[8] Kosti CN, et al. CSF1/CSF1R signaling mediates malignant pleural effusion formation. JCI Insight. 2022.
[9] van IJzendoorn DGP, et al. Interactions in CSF1-Driven Tenosynovial Giant Cell Tumors. Clin Cancer Res. 2022.
[10] Saleh R, et al. CSF-1 in inflammatory and arthritic pain development. J Immunol. 2018.
