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【31期】前沿靶點速遞:每周醫學研究精選

日期:2025-03-12 13:17:45

01.靶點:ALKBH5
應用:2型糖尿病、代謝相關脂肪性肝病等
來源:Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling.Science,2025 Feb 28
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肝臟ALKBH5調節葡萄糖和脂質穩態
圖源:10.1126/science.adp4120
 
    哈爾濱工業大學陳政團隊在《科學》發表論文,發現 ALKBH5 在肝臟代謝調控中起關鍵作用。該蛋白在肥胖和糖尿病患者肝臟中表達增加,參與血糖、血脂和 MAFLD 調節。特異性敲除肝實質細胞 Alkbh5 的小鼠,表現出較低血糖水平,且能抵抗高脂誘導的多種代謝疾病。研究揭示 ALKBH5 通過影響 GCGR 信號通路和 EGFR-PI3K-mTORC1 信號通路,分別調控糖代謝和脂代謝,為代謝性疾病防治提供新靶點。


02.靶點:FGF4
應用:酒精性肝病(ALD)、其他氧化應激相關的肝損傷疾病等
來源:Repression of the ERRγ-CYP2E1 pathway by fibroblast growth factor 4 mitigates alcoholic liver injury.Hepatology,2025 Feb 26
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圖源:10.1097/HEP.0000000000001282
 
    溫州醫科大學李校堃院士團隊黃志鋒、宋林濤課題組在《Hepatology》發表研究,發現 FGF4 可通過 FGFR4 - ERRγ - CYP2E1 信號軸發揮肝臟保護作用,減輕酒精性肝損傷,為酒精性肝病治療提供潛在靶點。研究分析患者肝活檢樣本及小鼠模型,發現 FGF4 表達水平與疾病嚴重程度正相關。構建肝細胞特異性 Fgf4 敲除小鼠模型,發現 Fgf4 缺失加劇酒精誘導的病理指標,而外源性重組 FGF4 可改善。機制上,FGF4 通過激活 FGFR4 受體,磷酸化 ERRγ,增強其泛素化水平,抑制 CYP2E1 轉錄活性。


03.靶點:CLDN1
應用:阿爾茨海默病、血管性癡呆、老年抑郁等
來源:Macrophage-derived CTSS drives the age-dependent disruption of the blood-CSF barrier.Neuron,2025 Feb 19
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圖源:10.1016/j.neuron.2025.01.023
 
    中科院沈義棟研究組聯合上海交通大學醫學院鄢秀敏課題組在 Neuron 發表論文,揭示血 - 腦脊液屏障衰老的分子機制。研究發現,隨著衰老,脈絡叢上皮細胞間的緊密連接蛋白 Claudin1(CLDN1)水平顯著下降,導致血液成分滲入大腦及大腦炎癥反應增強。老年小鼠脈絡叢腔內富集的蛋白酶 Cathepsin S(CTSS)是降解 CLDN1 的 “元兇”。通過抑制 CTSS 或在脈絡叢上皮細胞中過表達不被 CTSS 降解的 CLDN1,可恢復老齡小鼠的 CLDN1 水平,減輕大腦炎癥,提高學習記憶能力,減弱抑郁行為。該研究為保護血 - 腦脊液屏障、防治神經退行性疾病提供潛在藥物靶點。


04.靶點:KLF2
應用:癌癥免疫治療和慢性感染免疫重建
來源:KLF2 maintains lineage fidelity and suppresses CD8 T cell exhaustion during acute LCMV infection.Science,2025 Jan 02
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KLF2在急性LCMV感染中阻止CD8 T細胞異常分化
圖源:10.1126/science.adn2337
 
    耶魯大學 Nikhil S. Joshi 團隊在 Science 發表論文,通過單細胞 CRISPR 篩選(PerturbSEQ)揭示轉錄因子 KLF2 在維持 CD8 + T 細胞效應譜系穩定性和抑制 T 細胞耗竭中的關鍵作用。研究發現 KLF2 可促進 TBET 表達和功能,增強效應 T 細胞分化,同時抑制 TOX 表達,防止 T 細胞走向耗竭分化。在急性感染中,KLF2 缺失導致 CD8 + T 細胞異常獲得耗竭表型,并在長期記憶和抗腫瘤免疫反應中降低效能。該研究為免疫治療提供了新的調控靶點。


05.靶點:GDF-15
應用:實體瘤免疫治療耐藥的核心靶點
來源:Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours.Nature,2025 Jan
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visugromab聯合nivolumab的一期劑量遞增
圖源:10.1038/s41586-024-08305-z
 
    西班牙納瓦拉大學研究人員在 Nature 發表論文,揭示中和 GDF - 15 可打破實體瘤對抗 PD - 1 和抗 PD - L1 治療的抗性壁壘。GDF - 15 是 TGF - β 超家族成員,在多種實體瘤中高水平表達,參與免疫調節等過程。研究發現,GDF - 15 一方面干擾 T 細胞活性和遷移,另一方面減少 T 細胞增殖與效應分子表達,削弱 T 細胞殺傷功能,增強腫瘤細胞免疫逃逸能力,導致 CPI 應答率低與易產生耐藥性。GDFATHER 臨床試驗 1 期和 2a 期結果顯示,GDF - 15 中和抗體 Visugromab 具有良好的安全性和耐受性,且與 Nivolumab 聯合治療在 NSCLC 和 UC 患者中表現出顯著療效。該研究為解決實體瘤免疫治療耐藥問題提供了新思路。


06.靶點:IL27
應用:實體瘤免疫治療的新型增效靶點
來源:IL-27 elicits a cytotoxic CD8+ T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
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圖源:10.1038/s41586-024-08510-w

    美國 Genentech 的 Nathaniel R. West 研究團隊在 Nature 發表論文,發現 IL - 27 直接作用于腫瘤特異性 CTLs,促進其在腫瘤微環境中的持久性和效應功能。在小鼠中,IL - 27 過表達或用半衰期延長的 IL - 27 蛋白治療能促進腫瘤消退,且耐受性良好,可增強抗腫瘤 CTLs 的細胞毒性程序,并與 PD - L1 抑制劑協同作用。在癌癥患者中,IL - 27 高表達與較好的抗 PD - 1/PD - L1 治療反應相關,提示 IL - 27 可作為癌癥免疫療法療效的預測指標。


07.靶點:IL33
應用:胰腺癌及其他TLS缺陷型實體瘤的突破性免疫治療
來源:IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer.Nature,2025 Feb
 
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圖源:10.1038/s41586-024-08426-5
 
    紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心的 Vinod P. Balachandran 團隊在 Nature 發表論文,揭示 IL - 33 激活的 2 型天然淋巴細胞(ILC2s)在胰腺癌中誘導三級淋巴結構(TLS)形成的機制。研究發現,IL - 33 通過激活 KLRG + ILC2s,使其表達淋巴毒素,進而與腫瘤內的 LTβR + 髓系細胞相互作用,啟動 TLS 形成。此外,腸道微生物群可調節 ILC2s 遷移到胰腺腫瘤中。通過設計構建新的重組人類 IL - 33 蛋白(H - e - rIL - 33–Fc),研究人員在 PDAC 小鼠模型中驗證了其治療潛力,該蛋白能增加瘤內 KLRG + ILC2s 并誘導 TLS 形成,顯著延長小鼠生存時間,為胰腺癌免疫治療提供新思路。


08.靶點:SPARC
應用:克羅恩病等炎癥性腸病(IBD)
來源:Elevated SPARC Disrupts the Intestinal Barrier Integrity in Crohn's Disease by Interacting with OTUD4 and Activating the MYD88/NF-κB Pathway.Adv Sci (Weinh),2025 Jan 30
 
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圖源:10.1002/advs.202409419

    蘇州大學附屬第一醫院陳衛昌教授和石通國副研究員團隊在 Advanced Science 發表論文,揭示 SPARC 與 OTUD4 在腸道黏膜屏障中的作用。研究發現 SPARC 在克羅恩病中高表達,其表達水平與疾病嚴重程度正相關。SPARC 敲除可緩解小鼠急性結腸炎。機制上,SPARC 通過與 OTUD4 互作,抑制 MYD88 與 OTUD4 結合,激活 MYD88 依賴的信號通路,進而破壞腸上皮屏障完整性。此外,METTL3 - YTHDF1 軸通過影響 SPARC mRNA 上的 m6A 甲基化修飾,促進其翻譯并增加表達。該研究為克羅恩病治療提供了新靶點。


09.靶點:TRPM4
應用:心血管疾病和中樞神經損傷的新型治療靶點
來源:Persistent activation of TRPM4 triggers necrotic
cell death characterized by sodium overload.Nat Chem Biol,2025 Feb 06
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圖源:10.1038/s41589-025-01841-3
 
    上海交通大學醫學院鐘清團隊在 Nature Chemical Biology 發表論文,揭示由鈉離子過載引發的全新細胞死亡方式 ——“鈉死亡”(NECSO)。研究發現,小分子 necrocide 1(NC1)處理下,細胞出現持續鈉離子內流,最終因能量耗竭死亡。單價陽離子通道 TRPM4 是鈉死亡過程的關鍵調控因子,NC1 持續激活 TRPM4 導致細胞內鈉離子大量內流。不同物種的 TRPM4 對鈉死亡的響應存在差異,人類和黑猩猩的 TRPM4 能快速響應 NC1 引發的鈉死亡,而小鼠和狗的 TRPM4 則無法響應。該研究為心血管疾病和神經損傷等疾病的機制研究提供新視角,也為開發針對 TRPM4 通道的特異性療法提供理論基礎。


10.靶點:TREM2
應用:實體瘤(除胰腺癌外)免疫治療、阿爾茨海默病及纖維化疾病
來源:TREM2 depletion in pancreatic cancer elicits pathogenic inflammation and accelerates tumor progression via enriching IL-1β +  macrophages.Gastroenterology,2025 Feb 14
 
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圖源:10.1053/j.gastro.2025.01.244

    美國德克薩斯大學 MD Anderson Cancer Center 陳陽課題組在 Gastroenterology 發表研究,發現 TREM2 敲除會加速胰腺癌進展。通過分析胰腺癌患者單細胞測序數據,確認 TREM2 在巨噬細胞中高表達。構建 TREM2 敲除的自發胰腺癌轉基因小鼠模型后,發現 TREM2 敲除雖減少免疫抑制性巨噬細胞,卻導致 IL - 1β 高表達的炎性巨噬細胞增加,加劇胰腺癌免疫微環境中的炎癥反應。該研究凸顯胰腺癌腫瘤微環境的復雜性,為靶向治療提供新啟示。


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靶點 重組蛋白 貨號
ALKBH5 Recombinant Human Probable alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH5 (ALKBH5) CSB-EP744062HU
CLDN1 Recombinant Human Claudin-1 (CLDN1)-VLPs CSB-MP005490HU
FGF4 Recombinant Human Fibroblast growth factor 4 (FGF4), partial (Active) CSB-AP003981HU
GDF15 Recombinant Human Growth/differentiation factor 15 (GDF15), partial CSB-EP859530HU
IL27 Recombinant Human Interleukin-27 subunit alpha (IL27) CSB-MP847702HU
IL33 Recombinant Dog Interleukin-33 (IL33), partial CSB-MP011656DO
KLF2 Recombinant Human Krueppel-like factor 2 (KLF2) CSB-MP896743HU
SPARC Recombinant Human SPARC (SPARC) CSB-RP094444h
TREM2 Recombinant Human Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), partial CSB-MP024405HU
TRPM4 Recombinant Human Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 (TRPM4), partial CSB-MP819465HU
 
參考文獻

[1]Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling.Science,2025 Feb 28
[2]Repression of the ERRγ-CYP2E1 pathway by fibroblast growth factor 4 mitigates alcoholic liver injury.Hepatology,2025 Feb 26
[3]Macrophage-derived CTSS drives the age-dependent disruption of the blood-CSF barrier.Neuron,2025 Feb 19
[4]KLF2 maintains lineage fidelity and suppresses CD8 T cell exhaustion during acute LCMV infection.Science,2025 Jan 02
[5]Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours.Nature,2025 Jan
[6]IL-27 elicits a cytotoxic CD8+ T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
[7]IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer.Nature,2025 Feb
[8]Elevated SPARC Disrupts the Intestinal Barrier Integrity in Crohn's Disease by Interacting with OTUD4 and Activating the MYD88/NF-κB Pathway.Adv Sci (Weinh),2025 Jan 30
[9]Persistent activation of TRPM4 triggers necrotic cell death characterized by sodium overload.Nat Chem Biol,2025 Feb 06
[10]TREM2 depletion in pancreatic cancer elicits pathogenic inflammation and accelerates tumor progression via enriching IL-1β +  macrophages.Gastroenterology,2025 Feb 14
 
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