探秘CD79A 和 CD79B：B細(xì)胞信號傳導(dǎo)與疾病診療的核心密碼
日期：2025-02-10 08:53:09
CD79A和CD79B作為B細(xì)胞受體（BCR）的重要組成部分，在B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，在血液腫瘤治療領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。近年來，針對CD79B的藥物在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）治療中取得了顯著進(jìn)展。2024年12月，羅氏公司的PolatuzumabVedotin（維泊妥珠）在ASH年會上公布了POLARIX研究的5年隨訪數(shù)據(jù)，顯示其在DLBCL患者中具有顯著的無進(jìn)展生存期（PFS）獲益。此外，恒瑞醫(yī)藥的CD79bADC藥物SHR-A1912在2024年2月獲得美國FDA的快速通道資格，用于治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者。本文將詳細(xì)介紹CD79A和CD79B的結(jié)構(gòu)、功能、與疾病關(guān)聯(lián)及藥物研發(fā)進(jìn)展。
1. CD79A和CD79B的結(jié)構(gòu)與功能
2. CD79A和CD79B在B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用機(jī)制
3. CD79A和CD79B與疾病的關(guān)聯(lián)及臨床應(yīng)用
1. CD79A和CD79B的結(jié)構(gòu)與功能
1.1 CD79A和CD79B的基本結(jié)構(gòu)
CD79A和CD79B是B細(xì)胞抗原受體（BCR）復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分。CD79A（Igα）和CD79B（Igβ）均為跨膜蛋白，二者通過胞外區(qū)的半胱氨酸殘基形成的二硫鍵相連，組成異源二聚體。CD79A和CD79B的結(jié)構(gòu)包括免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)段。免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)識別和結(jié)合抗原，跨膜區(qū)將蛋白錨定在細(xì)胞膜上，胞內(nèi)段富含酪氨酸殘基，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。研究表明，這種異源二聚體結(jié)構(gòu)對于BCR復(fù)合物的穩(wěn)定性和功能至關(guān)重要。CD79A和CD79B的胞外區(qū)通過特定的氨基酸相互作用，形成穩(wěn)定的空間構(gòu)象，有助于與抗原結(jié)合及后續(xù)的信號傳導(dǎo) [1]。
圖1：CD79A和CD79B在BCR中的結(jié)構(gòu)示意
參考來源：DOI: 10.3390/cancers15112881
1.2 CD79A與CD79B在B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的角色
在B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，CD79A和CD79B發(fā)揮著不可或缺的作用。當(dāng)BCR復(fù)合物識別抗原后，CD79A和CD79B胞內(nèi)段的酪氨酸殘基迅速磷酸化，招募含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子，如Syk激酶，啟動下游信號級聯(lián)反應(yīng)。這一過程促使B細(xì)胞活化、增殖并分化為漿細(xì)胞，分泌抗體。研究顯示，敲除CD79A或CD79B基因的小鼠，B細(xì)胞對抗原的應(yīng)答能力顯著下降，表明它們在B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。在抗原呈遞實驗中，缺乏CD79A或CD79B的B細(xì)胞無法有效激活T細(xì)胞，進(jìn)一步證實了它們在免疫應(yīng)答中的重要性 [2]。
1.3 CD79A和CD79B的相互作用與信號復(fù)合物形成
CD79A和CD79B以異源二聚體形式與膜表面免疫球蛋白（mIg）共同組成BCR復(fù)合物。這種復(fù)合物的形成是B細(xì)胞識別抗原和啟動信號傳導(dǎo)的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，CD79A和CD79B的相互作用界面存在多個關(guān)鍵氨基酸殘基，這些殘基的突變會影響復(fù)合物的穩(wěn)定性和信號傳導(dǎo)效率。CD79A和CD79B與mIg之間的相互作用也具有特異性，不同的mIg同種型與CD79A/CD79B的結(jié)合方式存在差異，進(jìn)而影響B(tài)CR信號的傳遞。通過冷凍電鏡技術(shù)對BCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析，詳細(xì)揭示了CD79A、CD79B與mIg之間的相互作用模式 [3]。
2. CD79A和CD79B在B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用機(jī)制
2.1 CD79A和CD79B介導(dǎo)的信號放大機(jī)制
CD79A和CD79B介導(dǎo)的信號通路具有強(qiáng)大的信號放大功能。當(dāng)CD79A和CD79B胞內(nèi)段的酪氨酸殘基磷酸化后，會招募多個Syk激酶分子，Syk激酶進(jìn)一步磷酸化下游的磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等信號分子，引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，使初始的抗原識別信號得到顯著放大。研究表明，這種信號放大機(jī)制能夠增強(qiáng)B細(xì)胞對微弱抗原刺激的響應(yīng)能力，確保免疫應(yīng)答的有效啟動。在體外實驗中，通過激活CD79A/CD79B信號通路，檢測到下游信號分子的磷酸化水平顯著升高，證明了信號放大效應(yīng)的存在 [4]。
2.2 CD79A和CD79B與其他信號通路的交互影響
CD79A和CD79B介導(dǎo)的信號通路與多個重要信號通路存在密切的交互作用。它們與PI3K-AKT通路相互影響，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖、存活和代謝。PI3K被招募到CD79A/CD79B復(fù)合物后，激活A(yù)KT，AKT通過磷酸化下游靶蛋白，促進(jìn)B細(xì)胞的生長和存活。CD79A和CD79B還與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相互作用，影響轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)控與B細(xì)胞活化、增殖相關(guān)基因的表達(dá)。這種復(fù)雜的交互作用形成了一個精密的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)B細(xì)胞的免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)，在某些腫瘤細(xì)胞中，CD79A/CD79B信號通路的異常激活會導(dǎo)致PI3K-AKT和MAPK通路的過度活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活 [5]。
2.3 CD79A和CD79B在B細(xì)胞活化與增殖中的關(guān)鍵作用
在B細(xì)胞活化與增殖過程中，CD79A和CD79B起著不可替代的作用。它們激活的信號通路促使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1等活化，這些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到靶基因啟動子區(qū)域，啟動與B細(xì)胞活化、增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。研究顯示，抑制CD79A或CD79B的功能會顯著抑制B細(xì)胞的活化和增殖。在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）細(xì)胞系中，敲低CD79B的表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞增殖速度明顯減慢，細(xì)胞周期停滯在特定階段 [6]。
3. CD79A和CD79B與疾病的關(guān)聯(lián)及臨床應(yīng)用
3.1 CD79A和CD79B與腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)
大量研究表明，CD79A和CD79B與多種B細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在DLBCL中，CD79B的突變較為常見，尤其是在活化B細(xì)胞樣（ABC）亞型中。這些突變導(dǎo)致BCR信號通路異常激活，賦予腫瘤細(xì)胞增殖、存活和耐藥的優(yōu)勢。在ABC-DLBCL患者中，CD79B的熱點(diǎn)突變可使BCR信號持續(xù)激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲。CD79A的突變雖然相對較少，但也在部分淋巴瘤中被檢測到，同樣對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn)，CD79A突變會影響其與下游信號分子的相互作用，導(dǎo)致信號傳導(dǎo)異常 [7]。
3.2 CD79A和CD79B在自免疫疾病中的作用
在自身免疫疾病方面，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），CD79A和CD79B也扮演著重要角色。SLE患者的B細(xì)胞處于過度活化狀態(tài)，CD79A和CD79B的表達(dá)上調(diào)，其相關(guān)信號通路過度激活，促使B細(xì)胞異常增殖和分化，分泌大量自身抗體，導(dǎo)致組織損傷和器官功能障礙。研究表明，抑制CD79A/CD79B信號通路可以減輕SLE小鼠模型的癥狀，提示它們可能是自身免疫疾病潛在的治療靶點(diǎn)。在SLE患者的外周血B細(xì)胞中，檢測到CD79A和CD79B的磷酸化水平顯著升高，與疾病的活動度相關(guān) [8]。
3.3 CD79A和CD79B作為生物標(biāo)志物的潛力
鑒于CD79A和CD79B在腫瘤和自身免疫疾病中的異常表達(dá)和功能改變，它們具有作為生物標(biāo)志物的巨大潛力。在腫瘤診斷中，檢測腫瘤組織或血液中CD79A和CD79B的表達(dá)水平、突變狀態(tài)等，有助于腫瘤的早期診斷、病情監(jiān)測和預(yù)后評估。在DLBCL患者中，檢測CD79B的突變狀態(tài)可以幫助醫(yī)生判斷患者的預(yù)后，并選擇更合適的治療方案。在自身免疫疾病中，監(jiān)測CD79A和CD79B的表達(dá)變化，可以反映疾病的活動度，為個性化治療方案的制定提供重要依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測血液中CD79A和CD79B的mRNA水平，可以有效區(qū)分SLE患者和健康對照人群 [9]。
4. 靶向CD79A和CD79B的藥物研發(fā)進(jìn)展
基于CD79A和CD79B在疾病中的關(guān)鍵作用，靶向這兩個靶點(diǎn)的藥物研發(fā)成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。羅氏的維泊妥珠單抗已于2019年批準(zhǔn)上市，另有多款藥物進(jìn)入臨床階段，包括單克隆抗體、ADC、免疫細(xì)胞療法等，適應(yīng)癥以B細(xì)胞淋巴瘤為主。部分藥物研究進(jìn)展整理如下表：
CD79A
| 靶點(diǎn) | 藥物 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| CD20 x CD79A | bbT-369 | 自體CAR-T | 難治性B細(xì)胞淋巴瘤 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 臨床1/2期 |
| CD79A | CN116731161 | 單克隆抗體 | 腫瘤 | 南開大學(xué) | 藥物發(fā)現(xiàn) |
| CD79A x Protease | WO2022214108 | 融合蛋白 | 男性泌尿生殖系統(tǒng)疾病 | 皮膚和肌肉骨骼疾病 | 血管疾病 | 北京大學(xué)第一醫(yī)院 | Northwestern University | 藥物發(fā)現(xiàn) |
CD79B
| 靶點(diǎn) | 藥物 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| CD79B x Tubulin | 維泊妥珠單抗 | ADC | 難治性淋巴瘤 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 難治性B細(xì)胞淋巴瘤等 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Roche Holding AG | BSP Pharmaceuticals SpA等 | 批準(zhǔn)上市 |
| CD32B x CD79B | PRV-3279 | 雙特異性抗體 | 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 | 華東醫(yī)藥股份有限公司 | 臨床2期 |
| CD79B | SHR-A1912 | ADC | 淋巴瘤 | B細(xì)胞淋巴瘤 | 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 | 上海恒瑞醫(yī)藥有限公司 | 臨床2期 |
| CD19 x CD79B | CD19/79B 4SCAR-T (Shenzhen Geno-Immune Medical Institute) | 自體CAR-T | B細(xì)胞惡性腫瘤 | Shenzhen Geno-Immune Medical Institute | 臨床1/2期 |
| CD79B | Anti-CD79B CAR-T (The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University) | 自體CAR-T | B細(xì)胞惡性腫瘤 | 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 | 臨床1期 |
| CD79B | Anti-CD79B CAR-T (Wuhan Bio-Raid ) | 自體CAR-T | 血液腫瘤 | 武漢波睿達(dá)生物科技有限公司 | 臨床1期 |
| CD79B | BioLink018 | 抗體 | 非霍奇金淋巴瘤 | Protheragen, Inc. | 臨床1期 |
| CD19 x CD79B | CD79b-19 CAR T Cells(Massachusetts General Hospital) | 自體CAR-T | 濾泡性淋巴瘤 | 高級別B細(xì)胞淋巴瘤 | 套細(xì)胞淋巴瘤等 | The General Hospital Corp. | 臨床1期 |
| CD20 x CD3 x CD79B | JNJ-80948543 | 三特異性T細(xì)胞接合器 | B細(xì)胞白血病 | B細(xì)胞淋巴瘤 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 強(qiáng)生（中國）投資有限公司 | Janssen Research & Development LLC | 臨床1期 |
| CD79B | JV-213 | 自體CAR-T | B細(xì)胞淋巴瘤 | The University of Texas MD Anderson Cancer Center | 臨床1期 |
| CD79B x Tubulin | NBT-508 | ADC | 復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)化型B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 | 難治性成熟B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 | 非霍奇金淋巴瘤 | 新港生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司 | 東曜藥業(yè)股份有限公司 | 上海新理念生物醫(yī)藥科技有限公司 | 臨床1期 |
| CD79B | CD79b CAR-T Cell Therapy (Yake Biotechnology) | 自體CAR-T | B細(xì)胞淋巴瘤 | 難治性 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 | 上海雅科生物科技有限公司 | 浙江大學(xué) | 早期臨床1期 |
5. CD79A和CD79B研究相關(guān)產(chǎn)品推薦
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● CD79A Recombinant Protein
● CD79B Recombinant Protein
● CD79A & CD79B Recombinant Antibody
參考文獻(xiàn)：
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