Nectin-4：免疫球蛋白IgSF家族新靶點(diǎn)，推動(dòng)多種腫瘤靶向藥物臨床轉(zhuǎn)化！
日期：2024-08-02 16:40:35
Nectin-4作為一種新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，已在多種腫瘤患者的血清和組織中檢測(cè)到，并證實(shí)其表達(dá)增強(qiáng)了惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力。Nectin-4對(duì)十多種癌癥具有顯著影響，早在2019年，靶向Nectin-4的抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）在癌癥治療領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，特別是Enfortumab Vedotin的問世并獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，標(biāo)志著Nectin-4作為治療靶標(biāo)的重大突破。隨著科學(xué)研究的深入，Nectin-4作為惡性腫瘤生物標(biāo)志物的地位日益穩(wěn)固，同時(shí)展現(xiàn)出巨大的治療潛力。未來，作為免疫球蛋白IgSF家族的一員，對(duì)Nectin-4與癌癥互動(dòng)機(jī)制的進(jìn)一步研究，將推動(dòng)更多創(chuàng)新藥物的研發(fā)!
1. 什么是Nectin-4？
1.1 Nectin-4的結(jié)構(gòu)
Nectin cell adhesion molecule 4（Nectin-4）是一種免疫球蛋白樣分子，屬于Nectin成員（還包括NECTIN-1、NECTIN-2和NECTIN-3）。此外，Nectin-4與脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR/CD155）同源，也被稱作脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)蛋白PVRL4。Nectin-4作為免疫球蛋白超家族（IgSF）的一員，其分子量約為55.5 kDa，510個(gè)氨基酸構(gòu)建而成，展示出特有的三結(jié)構(gòu)域架構(gòu)：蛋白的N端攜帶信號(hào)肽，引導(dǎo)其合成與定位；三個(gè)免疫球蛋白樣胞外結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域促進(jìn)細(xì)胞表面的相互識(shí)別與粘連；一個(gè)跨膜區(qū)，將胞外結(jié)構(gòu)與胞內(nèi)環(huán)境連接；以及C端含afadin結(jié)合基序的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，使Nectin-4能與afadin蛋白特異結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞間的粘附，影響細(xì)胞骨架組織及信號(hào)傳導(dǎo)（圖1） [1-2]。
圖1. Nectin-4的結(jié)構(gòu) [1]
1.2 Nectin-4的表達(dá)和功能
Nectin-4在細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附中扮演著關(guān)鍵角色。Nectin-4的三個(gè)免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域使其在多種生理過程中發(fā)揮作用，包括細(xì)胞粘附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架的組織。與其它Nectins不同的是，Nectin-4在胚胎和胎盤組織中特異性地豐富表達(dá)，而在成年組織中的表達(dá)則顯著下降。一項(xiàng)研究揭示Nectin4可能是TIGIT的新型配體，并證明針對(duì)Nectin4的特異性抗體可增強(qiáng)體外和體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的殺傷。Nectin4還被鑒定為麻疹病毒屬成員的上皮受體，可能用于特異性靶向、感染和破壞表達(dá)Nectin-4/PVRL4的腫瘤。此外，越來越多的研究提示，NECTIN-4/Nectin-4的異常表達(dá)和活性可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，成為抗腫瘤治療的潛力靶標(biāo) [3-4]。
2. Nectin-4相關(guān)的信號(hào)機(jī)制
2.1 Nectin-4相關(guān)的細(xì)胞分子機(jī)制
Nectin-4是一種在腫瘤發(fā)展中扮演重要角色的蛋白質(zhì)，它通過調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路參與多種腫瘤進(jìn)程。在缺氧環(huán)境下，Nectin-4的細(xì)胞外部分脫落成為可溶性形式，與內(nèi)皮細(xì)胞上的整合素β4結(jié)合，激活Src、PI3K、Akt和eNOS等分子，促進(jìn)血管生成，此過程涉及NO的生成。例如，在乳腺癌中，Nectin-4與ERBB2協(xié)同作用，激活PI3K/AKT通路，促進(jìn)DNA合成；同時(shí)，可溶性Nectin-4能通過PI3K/AKT軸激活Wnt/β-catenin信號(hào)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移；Nectin-4還能激活PI3K/AKT/NF-κB通路，推動(dòng)骨肉瘤發(fā)展；并通過激活Rac1，促進(jìn)胃癌和膽囊癌的進(jìn)展（圖2） [5]。
Nectin-4不僅作用于PI3K/AKT通路，還影響其他信號(hào)途徑。它與催乳素受體通過JAK2-STAT5a通路相互作用，對(duì)前列腺癌的生長(zhǎng)有重要作用。Nectin-4還能加強(qiáng)p95-ErbB2引發(fā)的JAK-STAT3信號(hào)，并與之共同調(diào)控SOX2基因，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。此外，Nectin-4通過調(diào)控CXCR4/CXCL12-LYVE-1軸，促進(jìn)腫瘤相關(guān)的淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)研究還表明Nectin-4可以調(diào)節(jié)細(xì)胞間粘附、重塑肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、觸發(fā)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT，并最終導(dǎo)致遠(yuǎn)處器官的腫瘤發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)揭示了Nectin-4在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)中的廣泛作用，為癌癥治療提供了潛在的新靶點(diǎn)和策略 [6-8]。
圖2. Nectin-4通過調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路參與多種腫瘤進(jìn)程 [5]
2.2 Nectin-4相關(guān)的藥物研究機(jī)制
首個(gè)針對(duì)Nectin-4的ADC藥物（恩諾單抗，Enfortumab Vedotin-ejfv，以下簡(jiǎn)稱EV）已獲批用于治療尿路上皮癌。研究表明，EV是由蛋白酶依賴性的連接子綁定微管相關(guān)抑制劑（MMAE）與抗Nectin-4單克隆抗體（AGS-22M6）成的復(fù)合物。當(dāng)EV與癌細(xì)胞表面的Nectin-4蛋白結(jié)合時(shí)，觸發(fā)內(nèi)吞作用，使得EV和Nectin-4形成的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。進(jìn)入細(xì)胞后，不同的酶對(duì)EV復(fù)合物進(jìn)行部分水解。最終，EV被運(yùn)送到溶酶體，在溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境下被完全分解，從而釋放MMAE。MMAE阻止微管聚合，進(jìn)而分裂受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在臨床前研究中，EV顯著抑制了人膀胱癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌小鼠異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)。這些研究結(jié)果，進(jìn)一步推動(dòng)了靶向Nectin-4的藥物在臨床研究中的轉(zhuǎn)化（圖3） [5]。
圖3. 靶向Nectin-4的藥物抑制腫瘤細(xì)胞的過程 [5]
3. Nectin-4和疾病相關(guān)的研究
近年來Nectin-4因其在多種癌癥類型中異常過表達(dá)而受到關(guān)注，包括甲狀腺癌、食管癌、胃癌、膽囊癌、乳腺癌、皮膚癌、結(jié)直腸癌等，并與惡性腫瘤的診斷、治療、預(yù)后等顯著相關(guān)。正如前面提到的，靶向Nectin-4的ADC已被FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。鑒于其在癌癥中的作用，Nectin-4不僅成為診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，也成為極具前景的腫瘤研究靶點(diǎn) [9]！
在消化系統(tǒng)癌癥中，以結(jié)直腸癌為例，Nectin-4不僅作為關(guān)鍵的生物標(biāo)志物，還通過與整合素β1的相互作用，促進(jìn)血管生成，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，并與對(duì)5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐藥性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，通過基因沉默技術(shù)下調(diào)Nectin-4的表達(dá)，展示出治療結(jié)直腸癌的可能性 [10]。在食道癌中，Nectin-4的高表達(dá)與較短的患者生存期相關(guān)，同時(shí)在細(xì)胞層面增強(qiáng)了食道癌細(xì)胞的活力和遷移能力 [11]。對(duì)于胃癌，Nectin-4的表達(dá)水平與不同的TNM分期緊密相關(guān) [12]。而在膽囊癌中，Nectin-4通過同一信號(hào)通路介導(dǎo)Rac1的激活，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移 [13]。
在生殖系統(tǒng)癌癥中，Nectin-4同樣扮演著重要角色。宮頸癌中，Nectin-4可能參與轉(zhuǎn)移性腫瘤的5-FU耐藥機(jī)制，其特定結(jié)構(gòu)域影響血管生成和DNA修復(fù)過程 [14]。在卵巢癌中，Nectin-4的高表達(dá)與疾病的發(fā)生、發(fā)展及球狀體形成密切相關(guān)，進(jìn)而影響化療的效果 [15]。在呼吸系統(tǒng)腫瘤，如肺癌中，Nectin-4濃度的升高與生存期縮短、腫瘤侵襲性和易轉(zhuǎn)移性增加相關(guān)，表明其在肺癌早期診斷中的潛在價(jià)值 [16]。
泌尿系統(tǒng)腫瘤，尤其是尿路上皮癌，Nectin-4的高表達(dá)與不良預(yù)后因素如較高的癌癥死亡率、淋巴血管浸潤(rùn)和高級(jí)別腫瘤緊密相關(guān) [17]。Nectin-4還與多種其他癌癥類型有直接聯(lián)系，比如乳腺癌 [18]、肝癌 [19]、頭頸部癌 [20]、甲狀腺癌 [20]、黑色素瘤 [22]和皮膚鱗狀細(xì)胞癌 [23]。它在乳腺癌中可作為血清標(biāo)記物，在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中作為生物標(biāo)志物，以及在黑色素瘤中與AKT/PI3K信號(hào)通路的調(diào)控密切相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)調(diào)了Nectin-4在癌癥研究和治療策略制定中的核心地位。
4. Nectin-4的臨床研究前景
目前，針對(duì)Nectin-4這一靶點(diǎn)的藥物研發(fā)中，只有Padcev（Enfortumab Vedotin）獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。Padcev的成功上市證明了NECTIN-4作為藥物靶點(diǎn)的可行性及其潛在的臨床價(jià)值。目前，Nectin-4不僅在尿路上皮癌中顯示出重要的治療潛力，而且在多種其他癌癥類型中也被認(rèn)為具有重要的臨床意義。令人期待的是，已有越來越多的研藥物正向臨床前和臨床1期階段邁進(jìn)，這表明NECTIN-4靶點(diǎn)藥物研發(fā)活動(dòng)較為活躍。為促進(jìn)更多NECTIN-4靶向藥物成功上市，需要進(jìn)一步增加研發(fā)投入，優(yōu)化研發(fā)流程，提高成功率。大型制藥公司如Merck & Co., Inc.通常專注于臨床后期開發(fā)，而小型及中型生物技術(shù)公司如BioAtla, Inc.和Elpis Biopharmaceuticals Corp.更多地參與早期臨床前研究。未來，隨著更多臨床試驗(yàn)的展開和深入，預(yù)計(jì)將有更多基于Nectin-4的靶向藥物進(jìn)入臨床2/3期試驗(yàn)，這將加速藥物的開發(fā)和上市進(jìn)程。
為鼎力協(xié)助各藥企針對(duì)Nectin-4在消化系統(tǒng)癌癥、生殖系統(tǒng)癌癥和泌尿系統(tǒng)腫瘤等在臨床中的研究，華美CUSABIO推出Nectin-4活性蛋白產(chǎn)品（Code: CSB-MP822274HU），助力您在對(duì)Nectin-4機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。
華美CUSABIO蛋白Nectin-4
Recombinant Human Nectin-4 (NECTIN4), partial (Active) Code: CSB-MP822274HU
Purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE.
Immobilized NECTIN4 at 2 μg/ml can bind anti-NECTIN4 antibody (CSB-RA822274A0HU) (enfortumab vedotin-like). The EC50 is 0.6029-0.7837 ng/mL.
華美CUSABIO抗體Nectin-4
NECTIN4 Recombinant Monoclonal Antibody (ELISA) (CSB-RA822274A0HU)
NECTIN4 Antibody (ELISA, WB, IHC, IF) (CSB-PA822274LA01HU)
NECTIN4 Antibody, HRP conjugated (ELISA) (CSB-PA822274LB01HU)
NECTIN4 Antibody, FITC conjugated (CSB-PA822274LC01HU)
NECTIN4 Antibody, Biotin conjugated (ELISA) (CSB-PA822274LD01HU)
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