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BDCA2/CLEC4C:一種新型漿細胞樣樹突狀細胞pDC標記物,干擾素α/β強效抑制劑,阻斷SLE紅斑狼瘡!

日期:2023-08-09 11:27:27

近期,Rheumatology雜志發表了一篇題為“An immunomodulatory antibody-drug conjugate (ADC) targeting BDCA2 strongly suppresses pDC function and glucocorticoid responsive genes”的研究論文 [1]。該研究發現一種新型的BDCA2抗體偶聯物(BDCA2-ADC),能夠有效地抑制系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)。在SLE中,漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)過度產生I型干擾素(IFN-I),而BDCA2/CLEC4C被認為是這種自身免疫反應的關鍵。

BDCA2/CLEC4C是一種在漿細胞樣樹突狀細胞pDC上表達的新型標記物。研究者將抗BDCA2抗體與糖皮質激素受體激動劑結合,形成BDCA2-ADC。實驗表明BDCA2-ADC能抑制pDC中的IFN-I信號和糖皮質激素反應。這些數據表明,BDCA2具有雙重機制作用于pDC。陸續研究證實,BDCA2/CLEC4C有望成為全球首個用于SLE治療的ADC,為SLE患者提供更好的治療選擇!


1. 什么是漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)?

漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)是樹突狀細胞(DC)的一種亞類,專門用于分泌I型干擾素(IFN-I)。pDC通過大量分泌IFN-I來激活適應性免疫反應,并在機體抗病毒免疫中起關鍵作用。在免疫應答中,pDC通過TLR7TLR9來識別病原體相關分子,并產生豐富的干擾素α(IFN-α)。IFN-α是一種強有力的抗病毒干擾素,可以抑制病毒的復制和傳播,并激活其他免疫細胞參與免疫反應。pDC被認為是已知分泌IFN-α能力最強的細胞之一 [2-4]

未成熟的pDC在人體的淋巴結、扁桃腺、外周血、臍帶血以及成人和胎兒的胸腺、胎肝和胎骨髓中都有發現。pDC異常的活化和過度產生的IFN-α與自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡)、病毒感染(如乙型肝炎病毒HCV、HIV),以及某些白血病和淋巴瘤等腫瘤有關 [2, 5-8]。然而,這些疾病的發病機制非常復雜。根據現有研究,已鑒定了四種新的人類pDC表面標記物,它們分別是BDCA2、BDCA4ILT-7CD123 [2, 5-8]


2. 什么是CLEC4C?

CLEC4C(也稱為BDCA-2或CD303)是C型凝集素家族的第4個成員(C-type lectin domain family 4 member C)。CLEC4C是一類含有213個氨基酸的新的二型跨膜糖蛋白,屬于鈣依賴性凝集素家族。CLEC4C主要表達在pDC的表面,該受體的自然配體尚未明確。CLEC4C/BDCA-2的細胞外部分包含C型碳水化合物識別結構域(C-type carbohydrate recognition domain,CRD),該結構域具有與甘露糖、葡萄糖或氨基葡萄糖結合的C型動物凝集素相似的特征序列。然而,據報道BDCA-2選擇性地結合以半乳糖為末端的雙天冠N-鏈接糖。X射線晶體學和突變研究結果顯示,甘露糖與保守的Ca2+結合在主要結合位點上,該位點具備C型碳水化合物識別結構域的特征 [7-9]

CLEC4C/BDCA-2作為血漿樹突狀細胞的標記物之一。它在免疫系統中發揮重要作用,特別是在自身免疫性疾病,如系統性紅斑狼瘡(SLE)。研究提示,BDCA-2可能通過一種依賴于鈣動員和蛋白酪氨酸的機制,有效地抑制了漿細胞樣樹突狀細胞中干擾素α/β產生的誘導。由于漿細胞樣樹突狀細胞產生干擾素α/β被認為是系統性紅斑狼瘡的主要病理生理因素。因此,CLEC4C/BDCA-2成為阻斷系統性紅斑狼瘡產生干擾素α/β的潛力靶點 [7-9]

CLEC4C/BDCA-2和其他含有C型CRD的2型跨膜受體的結構

圖1. CLEC4C/BDCA-2和其他含有C型CRD的2型跨膜受體的結構 [9]


3. CLEC4C在漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)免疫反應中的負向調控機制

CLEC4C/BDCA-2作為最新鑒定的pDC表面標記物之一,其胞外部分含有C型碳水化合物識別域,可以與甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺結合。雖然BDCA-2的胞內部分缺少已知的信號基序,但它與FcR γ鏈有關,并能通過FcR γ鏈在B細胞抗原受體樣信號體中發出信號。激活BDCA-2會引發酪氨酸激酶(Syk)的活化、B細胞連接蛋白(SLP65)的聚集和磷脂酰肌醇特異性磷酯酶(PLCγ2)的活性。這個過程顯示了BDCA-2在pDC中調節免疫應答和干擾素產生的機制(圖2[3, 10]

PLCγ2的激活可能導致Ca2+流入并在漿細胞樣樹突狀細胞pDC中起到負調節劑的作用。通過BDCA-2的信號傳導途徑減少NFKB(核因子κB)的活化,從而抑制I型干擾素(IFN-Ⅰ)的產生。因此,BDCA-2在pDC中可通過抑制干擾素產生,影響免疫應答,對免疫系統的調控具有重要影響(圖2[3, 10]

CLEC4C/BDCA-2在漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)免疫反應中的負向調控機制

圖2. CLEC4C/BDCA-2在漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)免疫反應中的負向調控機制 [10]


4.CLEC4C在系統性紅斑狼瘡SLE和HCV等疾病中的作用

4.1 CLEC4C在系統性紅斑狼瘡SLE中的作用

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一類累及多臟器的自身免疫性疾病,其發病機制至今未明。如前所述,pDC是免疫系統中重要的抗病毒防御細胞,它們負責產生大量的干擾素-α(IFN-I)以應對感染。然而,在SLE患者中,pDC功能異常和IFN-I的產生過高,引發免疫反應并促進炎癥反應,從而加劇SLE的病情。因此,IFN-I被認為是導致SLE發展的關鍵因素之一 [11]

目前,許多研究已證實CLEC4C/BDCA-2作為新型漿細胞樣樹突狀細胞主要表達分子,可介導抗原捕獲,是干擾素α/β的強效抑制劑,從而調節自身免疫性疾病的發展,尤其是系統性紅斑狼瘡。例如,24F4A是一種針對BDCA-2的人源化單克隆抗體(mAb)。通過在健康和SLE患者的血液樣本上進行體外實驗,驗證了24F4A與BDCA2結合并引發其內化,從而抑制pDC通過TLR誘導的IFN-I產生 [12-13]

4.2 CLEC4C在丙型肝炎病毒HCV中的作用

研究發現,BDCA-2/CLEC4與丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus,HCV)顆粒或感染細胞表面的分子結構相互作用,能夠識別病原體并啟動免疫反應。除了HCV,BDCA-2還可以識別其他病毒,如HIV、流感病毒和登革熱病毒等。一旦與病原體結合,BDCA-2能夠激活pDC,促使其產生大量的IFN-I,從而抑制病毒的復制和傳播 [14]

研究表明,BDCA-2/CLEC4與HCV E2蛋白相互作用,并影響pDC對HCV感染的免疫反應。使用ELISA和RT-PCR檢測了E2對pDC產生IFN-α和其他炎癥因子的影響,并使用Western blot檢測了E2對pDC內信號通路的影響。結果顯示,E2能夠結合BDCA2,并抑制pDC對HCV感染肝細胞或TLR7激動劑的反應,從而降低IFN-α和其他炎癥因子的產生 [14]

4.3 CLEC4C在其它疾病中的作用

目前,雖然國內外關于CLEC4C/BDCA-2的報道和研究有限,但相關研究表明BDCA-2在多種疾病中可能扮演重要角色,包括慢性炎癥、感染性疾病和自身免疫疾病。這些疾病涉及子宮內膜異位癥,鼻炎,哮喘,糖尿病和淋巴結炎等 [15-17]。此外,BDCA-2還與皰疹病毒EBV,HIV,以及某些真菌感染相關 [10-18]。在血液瘤和實體瘤治療方面,BDCA-2也可能發揮作用 [19-22]

例如,BDCA-2在腫瘤型漿細胞樣樹突狀細胞中是具有高度特異性的標記物,進一步研究認為抗BDCA-2(CD303)抗體有望作為診斷原始樣漿細胞樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)輔助工具,以提高診斷的準確性 [21]CD4+CD56+血液皮膚腫瘤中的BDCA-2表達與腫瘤的特征和生存時間相關。通過對19例CD4+CD56+血液皮膚腫瘤的研究,發現其中10例腫瘤表達BDCA-2,而NK細胞系腫瘤中未觀察到表達 [22]


5. CLEC4C的臨床在研藥物

來自Pharmsnap的數據表明,目前全球針對CLEC4C/BDCA-2藥物已有4款(Litifilimab;DB-2304;CBS-004;CDX-1402)。其中,渤健生物公司(Biogen, Inc.)開發的BDCA-2單抗BIIB 059(Litifilimab)是目前進展最迅速的一種藥物。該藥物通過抑制BDCA-2蛋白,減少炎性細胞因子如IFN-I的產生,從而能夠有效治療紅斑狼瘡。BIIB-059是全球唯一一款進入臨床試驗階段的BDCA-2單抗。目前在美國,針對系統性紅斑狼瘡(SLE)的治療已經進展至臨床III期,而針對慢性皮膚紅斑狼瘡(CLE)的治療則進展至臨床II期。盡管目前的變化并不大,但這一領域的研究仍在不斷進行,我們可以期待未來會有更多創新的CLEC4C/BDCA-2藥物問世。

為鼎力協助科研和藥企人員針對CLEC4C在系統性紅斑狼瘡等疾病中的臨床應用研究,CUSABIO推出CLEC4C活性蛋白(Code: CSB-MP764932HU),助力您在CLEC4C機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。

CLEC4C蛋白

Recombinant Human C-type lectin domain family 4 member C(CLEC4C),partial (Active) (Code: CSB-MP855470HUh7)

High Purity Validated by SDS-PAGE
CSB-MP855470HUh7 SDS-PAGE

Purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE.(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
High Purity Validated of CSB-MP855470HUh7

Immobilized Human CLEC4C at 2μg/mL can bind Anti-CLEC4C recombinant antibody (CSB-RA855470MA1HU),the EC50 is 7.658-12.99 ng/mL.


參考文獻:

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