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MUC17:粘蛋白“冷”靶點,探索胃癌新療法!

日期:2023-01-04 09:50:31

近來越來越多的研究證實,粘蛋白多樣化的生物學功能在腫瘤形成、細胞粘附、免疫應答以及細胞信號傳導中起著至關重要的作用。當前,多個粘蛋白已成為腫瘤免疫治療的火熱靶點,如MUC1MUC16。此外,根據ClinicalTrials數據顯示,新近一項基于MUC17靶點(AMG199)的雙抗臨床項目,正在美國開展I期研究(NCT04117958),用于轉移性胃癌和胃食管交界癌(G/GEJ)患者,這是第一個將MUC17作為潛在抗腫瘤靶點的臨床試驗。

在腫瘤組織中,粘蛋白家族靶點多出現異常表達,與腫瘤的浸潤、轉移及預后相關。近年來,多個粘蛋白被認為是某些癌癥的重要生物標志物,以及非常具有前景的治療靶點。相比其它火熱的粘蛋白靶點,MUC17作為粘蛋白“冷”靶點,雖尚未經廣泛推廣、暫無藥物上市,然而陸續的研究表明,MUC17是潛力非常不錯的免疫靶點!或許能為胃癌和胃食管交界癌(G/GEJ)或其它疾病治療帶來新曙光!


1. 什么是粘蛋白(Mucin)?

粘蛋白(Mucin,MUC)是上皮細胞產生、分泌的以粘液為主要成分的高分子糖蛋白。迄今為止,已發現有22種Mucin蛋白,根據黏蛋白的功能將其分為兩類,膜結合型粘蛋白(MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13MUC14MUC15MUC16、MUC17、MUC20MUC21、MUC22)和分泌型粘蛋白(MUC2MUC5ACMUC5BMUC6MUC7、MUC8、MUC9、MUC19) [1-3]。分泌型粘蛋白可以形成物理屏障,作為一種黏液凝膠,為呼吸道和胃腸道上皮細胞提供保護。跨膜型粘蛋白通過它們胞外域的O糖基化串聯重復序列形成棒狀結構,構建保護性的黏液凝膠層 [3]。大量炎癥細胞因子,比如白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-4IL-6TGF-βIL-9IL-13IFN-γTNF-α,已經被證明能促進體外培養的上皮細胞內黏蛋白的表達 [4-5]

黏蛋白廣泛分布于機體多種器官和組織的黏膜表面,如消化道、呼吸道、生殖道、角結膜,以及肝臟、胰腺、膽囊、腎、唾液腺和淚腺上皮細胞 [3-4]。近年發現黏蛋白參與上皮細胞的分化、更新、調節細胞黏附、細胞信號轉導等過程 [1]。有研究提示,粘蛋白可作為預測COVID-19易感性的潛在工具 [5]。此外,大量研究已證實,黏蛋白基因在腫瘤的發生發展中發揮重要作用,且因其具有組織特異性和細胞特異性,目前越來越受到國內外學者的重視(圖1[6-10]

黏蛋白在腫瘤發生發展中發揮重要作用

圖1. 黏蛋白在腫瘤發生發展中發揮重要作用 [6]


2. 什么是MUC17?

MUC17(Mucin-17,又稱MUC3)是一種跨膜粘蛋白,由位于7號染色體的q22位點的MUC17基因編碼。MUC17于2002年發現并被鑒定,由跨膜段、胞內段和胞外段三部分組成(2[11, 14]。從氨基末端依次為粘蛋白樣結構(串聯重復序列),EGF(表皮生長因子)樣區域,N-糖基化區域,第二個EGF樣區域,疏水的跨膜段,及胞漿內部的梭基末端 [12]。MUC17依靠羧基端附近跨膜區域與細胞膜結合,可參與細胞內信號傳遞。胞外段決定著MUC特異性的空間結構和免疫原性 [14]。MUC17的表達可增強腸道粘液屏障,促進炎癥愈合。在上皮細胞中,MUC17起到參與信號轉導,維持管腔結構,提供細胞保護,并給予失去極性的癌細胞抗黏附性能,從而使腫瘤細胞失去極性 [15]

MUC17主要表達于腸道,是腸道黏液的主要組成成分。MUC17表達可在胎兒小腸和結腸內被檢測。多數研究表明,正常胃粘膜無表達或少表達 [16-18]。研究發現,從正常胃黏膜、腸化黏膜、進展期胃癌的發展過程中,MUC17的表達逐漸明顯增高,其低表達與胃癌預后不良相關。進一步研究顯示MUC17的表達與腫瘤的分化程度呈負相關,提示MUC17可作為胃癌的診斷和治療靶標 [19]。目前,基于MUC17的雙抗正在進行臨床研究,用于陽性轉移性胃癌和胃食管交界癌患者 [20]

人或鼠VSIG4結構

圖2. MUC17的結構 [14]


3. MUC17介導的信號轉導通路

MUC17作為具重要生物學功能的膜結合型粘蛋白,根據國內外文獻報道,MUC17表達水平與多種炎癥、腫瘤細胞增殖相關,這為MUC17相關性疾病的防治提供了重要線索,但其分子機制不清。

在結腸腺癌細胞中,用促炎性細胞因子TNFα的長期刺激,誘導炎性狀態,可導致MUC17的增加,進而保護結腸腺癌細胞免受腸病原性大腸桿菌的黏附,其結果說明MUC17在炎癥中可起到防御作用(圖3[21]。另有研究提示,MUC17的EGF樣結構域可通過與MYH9相互作用,活化Rho/Rock通路,從而抑制炎癥因子對NFκB通路的活化,最終致使MUC17發揮了其抗炎的功能 [22]。還有一些關于MUC17的報道揭示,MUC17的C端與支架蛋白PDZK1結合,使其穩定定位于小腸的腸細胞頂膜 [23];DNA甲基化和組蛋白H3K9修飾有助于MUC17表達 [24]

同樣在結腸癌中,有研究揭示MUC17可與EGFR家族的ERBB2結合并使其磷酸化,激活Wnt信號,調控EMT靶基因表達進而啟動EMT [25-26]。此外,還有研究表明,初乳來源的、含TFLK基序的合成肽,能刺激結腸細胞株HT29細胞MUC17表達增加。TFLK基序是MSAA3蛋白的特征結構序列,而MSAA3蛋白對新生兒預防病原菌侵襲、保護新生兒胃腸道有重要作用。該機制對增強腸道粘液屏障,防治腸道多種炎癥性疾病將提供新的思路 [27-28]

MUC17在炎癥中可起到防御作用

圖3. MUC17在炎癥中可起到防御作用 [21]


4. MUC17在腫瘤中的作用

MUC17作為一個典型的跨膜黏蛋白,MUC17在抵御細菌侵襲、保護腸黏膜、促進上皮增生及炎癥愈合中發揮著重要作用,其表達減少是多種腸道疾病如新生兒腸炎、炎癥性腸病發生發展的重要原因 [29, 30]。目前,大量的研究集中在MUC17與胃腸道腫瘤和其它腫瘤,如結腸癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌 [31-40]

在結腸癌中,采用免疫組織化學法,檢測MUC17在結直腸癌及癌旁相對正常黏膜組織中的表達,MUC17在正常黏膜組織也呈100%陽性表達,結直腸癌標本中MUC17陽性表達率為53.3%,表達呈下調趨勢,且MUC17的表達與結直腸癌的淋巴結轉移、浸潤深度和分期密切相關 [16, 31]

在胰腺癌中,與正常胰腺組織比較,MUC17在胰腺癌組織中過表達,用免疫組化檢測胰腺導管腺癌組織發現,MUC17表達顯著增強,提示MUC17可作為獨立的預后因素之一 [32-33]。另有研究提示,MUC17的表達變化與Barrett食管、食管腺癌、賁門腸化和賁門癌的發展呈正相關 [35-37]。在乳腺癌中,研究發現MUC17敲低與患者藥物敏感性有關,進一步揭示MUC17和PCNX1可作為乳腺癌化療反應的潛在生物標志物,調節其活性可以影響化療耐藥性 [25, 38-39]

在胃癌及胃食管交界處癌(G/GEJ)中,有研究證實MUC17在G/GEJ細胞膜上過表達,屬于腫瘤相關抗原(TAA)。胃癌與胃粘膜屏障功能障礙有關,而胃粘膜屏障的損害通常會導致慢性炎癥,這是胃癌發生的主要因素。進一步研究發現,當MUC17表達降低,腫瘤侵襲細胞個數減少,細胞劃痕愈合率及細胞增殖率降低,克隆形成能力減弱。敲低MUC17表達可抑制胃癌細胞的侵襲和增殖能力,這提示MUC17或將可能成為胃癌治療的新靶標 [40]


5. MUC17的臨床應用前景

目前已有一款靶向MUC17的雙特異性抗體(AMG199;MUC17 x CD3)獲臨床許可,來自安進生物,用于MUC17陽性的實體腫瘤,包括胃腸癌、胃食管交界處、結腸直腸癌和胰腺癌。2020年,FDA授予AMG199孤兒藥資格認定。2021年ASCO大會上,安進公布了首次在人體的I期開放標簽劑量遞增研究,評估AMG199治療MUC17陽性胃/胃食管交界癌癥患者的劑量限制性毒性及有效率,并確定最大耐受劑量(MTD)和/或推薦的2期劑量(RP2D),預計在2024年3月完成70名受試者臨床I期研究。

大量研究提示粘蛋白在不同惡性腫瘤中過表達,粘蛋白與腫瘤的密切關系及誘發的免疫反應為基于粘蛋白的抗腫瘤藥物設計提供了重要線索,許多新突破,新的藥物、新的治療方案正在路上。與此同時,隨著對粘蛋白MUC17結構和功能研究的進一步深入,MUC17在腫瘤中的研究展示了良好的應用前景,我們也期待MUC17靶點在腫瘤免疫治療方面帶來創新性或突破性進展!

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