IGF-like家族靶點IGFL1：新型“多功能”分泌蛋白分子，賦予促癌潛能！

日期：2022-01-28 09:40:36

近期，高分腫瘤學主流期刊《Cancer Letters》在線發表了題為“KLF5-induced lncRNA IGFL2-AS1 promotes basal-like breast cancer cell growth and survival by upregulating the expression of IGFL1”的研究論文 ^[1]。該研究發現，IGFL1參與調控Basal-like（基底型）乳腺癌細胞的增殖和腫瘤的生長，并進一步鑒定IGFL1是一種促癌基因，這將為乳腺癌靶向治療提供新的思路。作為一款小眾靶點，IGFL1目前處于非常早期的研究階段。但是Nature，Science advances，Cancer Letters，Genomics等國際期刊已多次報道IGFL1在多種生物代謝過程的重要作用。陸續有研究表明IGFL1或可作為炎癥皮膚性疾病和癌癥的潛力治療靶點。目前，國內外研究人員正慢慢揭開它的神秘面紗。今天，我們就來簡述一下這個閃亮登場的新型IGFL1靶點。

什么是IGFL1？

IGFL1是胰島素樣生長因子-1（Insulin growth factor-like family member 1IGFL1），屬于IGF-like（IGFL）家族。2006年，Peter Emtage等人的研究發現了一個新的人類分泌蛋白家族，并將其命名為IGF-like（IGFL）家族。IGF-like（IGFL）基因編碼約100個氨基酸的蛋白質，由小型分泌蛋白組成，含有11個保守的半胱氨酸殘基，包括兩個CC基序。在人類中，IGF-like（IGFL）家族包含四個基因（IGFL1，IGFL2，IGFL3，IGFL4）和兩個假基因（IGFL1P1和IGFL1P2）。人IGF-like（IGFL）基因定位于19號染色體220 kb區間，家族成員以35 kb的間隔聚集。IGFL在機體組織中通常不表達或表達很少。有數據表明，IGFL1在腎上腺、骨髓、腦、前列腺、皮膚、小腸、甲狀腺和子宮等廣泛組織中均不表達；在胎兒皮膚、正常乳腺、卵巢、脊髓中表達。此外，有關數據庫分析顯示，在癌細胞中，比如，鱗狀細胞癌、子宮腫瘤、頭頸部腫瘤，IGFL1存在表達，提示IGFL1有望作為一個新型的癌癥潛力靶點 ^[2]。

IGFL1和受體IGFLR1

IGFLR1為IGFL1的受體，2011年，Adrian A. Lobito等作者發現人IGFL1同在結構上與腫瘤壞死因子受體家族（TNFRs）相似的新受體IGFLR1（以前叫TMEM149）具有特異性和高親和力。于是，IGFLR1首次被鑒定為IGFL1的受體。同時，IGFLR1也被認為是TNFR家族中的一種新型受體。IGFLR1基因定位于19號染色體上，廣泛表達于淋巴結、脾臟和腎臟。Adrian的研究還指出，IGFLR1在小鼠T細胞上表達最多，其高表達會促進炎癥的浸潤和激活，提示皮膚產生的IGFL1結合受體IGFLR1可能對T細胞反應發揮調節作用 ^[3]。

IGFL1和受體IGFLR1作為新興的靶點，目前兩個靶點之間的互相作用機制報道不多。2022年的最新一篇文獻發現，IGFLR1可能是胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的重要致病因素之一。胰腺的導管腺癌是胰腺癌的主要腫瘤類型，占80%~90%。通過疾病關聯基因分析工具VAAST，研究人員篩選出IGFLR1等多個致病候選基因，其中IGFLR1排在前15內 [4]。另有一項研究表明IGFLR1的高表達水平可以預測腎透明細胞癌（ccRCC）患者的低生存率。對結直腸癌（CRC）T細胞的追蹤研究發現，IGFLR1在CXCL13+BHLHE40+TH1樣細胞和CD8+晚期T細胞中均高表達，并具有共刺激功能，表明IGFLR1可能為CRC的診斷、治療和預后提供重要價值 ^[5]。

IGFL1-潛力“多功能”調節分子

由于其它IGF家族成員參與到豐富的生物學代謝過程控制，比如IGF1，是一款多功能調節因子。IGF1不僅參與機體多種組織細胞調節包括增值、分化、凋亡、遷移、存活，而且在生長代謝、骨質疏松、皮膚性疾病、腫瘤的發生發展中發揮重要作用。由于IGFL1蛋白與IGF蛋白的結構相似性，在功能方面可能會有所相似性。目前，已有的研究表明，IGFL1可能參與相似疾病的調控，比如生長方面的調節、炎癥性皮膚疾病（過敏性皮膚疾病和銀屑病）、癌癥（乳腺癌和卵巢癌等等）。

IGFL1和生長代謝

前面提到的IGF1，它是機體中的一種生長調節劑。因此，IGFL1蛋白也可能一個重要的生長激素分子。而事實上，IGFL1基因的表達模式也支持這一假設。有數據表明，IGFL1基因在胎兒上皮組織中表達，該組織的生長和分化傾向較高 ^[2]。

IGFL1和炎癥性皮膚病調控

有研究報道揭示了IGFL1作為過敏性皮炎（AD）疾病的候選靶基因，可能與AD患者免疫反應的異常激活有關，尤其是Th17免疫的激活，它是T細胞通路中的關鍵亞型之一。過敏性皮炎是一種常見的炎癥性皮膚病，過敏性皮炎患者往往伴隨各種細胞因子表達水平的失衡，其特征是皮膚中存在分泌促炎細胞因子的活化T細胞亞型（Th1、Th2、Th17）。這種T細胞介導的免疫失調是多種炎癥性皮膚病發病機制的核心。調節患病皮膚中T細胞的開啟和激活是開發有效治療這些疾病的關鍵。因此，靶向IGFL1可能代表了AD治療的一種新方向 ^{[6， 7]}。

此外，研究人員通過GEO數據庫發現，IGFL1在人類銀屑病皮膚樣本中表達上調，是銀屑病疾病的Hub關鍵基因。與此同時，越來越多的實驗數據表明，IGFL1在銀屑病受病皮膚中高表達。銀屑病俗稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，病程較長，有易復發傾向，由于病因不明，與遺傳、感染、免疫、內分泌等有關，有的病例甚至無法治愈。因此，IGFL1有望作為銀屑病治療的潛力候選靶標 ^{[3, 8]}。

IGFL1和腫瘤疾病調控

越來越多的文獻報道表明IGFL1可能與多個腫瘤的調控過程相關。目前IGFL1和腫瘤相關的研究主要包括Basal-like型乳腺癌（三陰性乳腺癌）、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、食管鱗癌。

在Basal-like型乳腺癌中，研究發現IGFL2-AS1可通過調控IGFL1促進腫瘤細胞的增殖和生長（圖1） ^[1]。另外，體內以及體外實驗證實IGFL1和IGFL2-AS1是癌基因。臨床樣本分析顯示，IGFL1高表達與三陰性乳腺癌病人的預后呈負相關 ^[1]。通過TCGA數據庫分析，在卵巢癌中，IGFL1差異性高表達與不良預后密切相關，或可作為卵巢癌潛在預測指標 ^[9]。在肝癌中，TCGA數據也確定了IGFL1等多個腫瘤相關成纖維細胞（Cancer-associated fibroblasts，CAF）標記靶點 ^[10]。在黑色素瘤中，差異表達基因（DEGs）分析表明，IGFL1表達變化可影響耐受 ^[11]。在食管鱗癌中，IGFL1被確定為差異表達lncRNAs的調控靶點基因 ^[12]。

圖1. IGFL1參與調控Basal-like型乳腺癌

IGFL1-臨床的應用前景

目前，IGFL1靶點在臨床中的有效性和治療途徑的探索有待研究。但隨著研究人員針對IGFL1靶點作用機制的深入了解，IGFL1在各種生物調節網絡中的作用有望為多種疾病的診斷及治療開辟新的天地。已有越來越多的生物學分析表明，IGFL1在生長、炎癥疾病、和腫瘤發生過程中扮有重要的角色，這些都預示了IGFL1有望成為潛力的炎癥性皮膚疾病（過敏性皮膚疾病和銀屑病）以及腫瘤疾病治療（乳腺癌和卵巢癌）藥物之一。

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Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Human IGFLR1 (CSB-MP862025HU) at 2 μg/ml can bind Human IGFL1, the EC₅₀ is 32.33-47.52 ng/mL.

● Recombinant Human IGF-like family receptor 1(IGFLR1), partial (Active)

High Purity Validated by SDS-PAGE

Purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE.(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Human IGFLR1 at 2 μg/ml can bind Human IGFL1 (CSB-MP764932HUh8), the EC₅₀ is 4.640-5.722 ng/mL.

參考文獻：

[1] Wang, Haixia, et al. "KLF5-induced lncRNA IGFL2-AS1 promotes basal-like breast cancer cell growth and survival by upregulating the expression of IGFL1." Cancer Letters (2021).

[2] Emtage, Peter, et al. "IGFL: a secreted family with conserved cysteine residues and similarities to the IGF superfamily." Genomics 88.4 (2006): 513-520.

[3] Lobito, Adrian A., et al. "Murine insulin growth factor-like (IGFL) and human IGFL1 proteins are induced in inflammatory skin conditions and bind to a novel tumor necrosis factor receptor family member, IGFLR1." Journal of Biological Chemistry 286.21 (2011): 18969-18981.

[4] Yu, Yao, et al. "A whole-exome case-control association study to characterize the contribution of rare coding variation to pancreatic cancer risk." Human Genetics and Genomics Advances 3.1 (2022): 100078.

[5] Zhang, Lei, et al. "Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer." nature 564.7735 (2018): 268-272.

[6] Jin, Lei, Lin Deng, and Wanchun Wang. "Candidate Genes of Allergic Dermatitis Are Associated with Immune Response." Journal of Healthcare Engineering 2022 (2022).

[7] Lobito, Adrian A., et al. "MURINE IGFL AND HUMAN IGFL1 ARE INDUCED IN INFLAMMATORY SKIN CONDITIONS AND BIND TO A NOVEL TNF RECEPTOR FAMILY MEMBER, IGFLR1." (2011).

[8] Guo, Pi, et al. "Gene expression profile based classification models of psoriasis." Genomics 103.1 (2014): 48-55.

[9] Ji, Xiaorong, et al. "High Expression of IGFL1 Predicts Poor Prognosis of Serous Ovarian Carcinoma." revista Argentina de Clínica Psicológica 29.4 ( 2020): 981-989.

[10] Zou, Baojia, et al. "A novel 12-marker panel of cancer-associated fibroblasts involved in progression of hepatocellular carcinoma." Cancer management and research 10 (2018): 5303.

[11] Shi, Alvin, et al. "Plasma-derived extracellular vesicle analysis and deconvolution enable prediction and tracking of melanoma checkpoint blockade outcome." Science advances 6.46 (2020): eabb3461.

[12] Kodaira, Himiko, et al. "ANXA10 induction by interaction with tumor-associated macrophages promotes the growth of esophageal squamous cell carcinoma." Pathology international 69.3 (2019): 135-147.