HER2：原癌驅動基因，也是腫瘤耐藥新靶點？

日期：2021-04-01 16:19:05

近期，在國際學術期刊Nature子刊《cell death & disease》在線發表題為“Targeting transcription of MCL-1 sensitizes HER2-amplified breast cancers to HER2 inhibitors” ^[1] 的研究論文引起了關注。該研究發現通過MCL-1抑制劑聯合HER2抑制劑，能夠有效逆轉HER2擴增的乳腺癌細胞對藥物的耐受，該研究為耐藥腫瘤的治療提供了新的方向，實用意義較大。近年來，HER2在癌癥靶向治療中扮演的角色已越來越受到重視。那么，HER2是什么？HER2在腫瘤靶向治療中的作用如何？一起來了解一下。

1、HER2的結構及其功能

2、HER2介導的信號轉導通路

3、HER2在腫瘤疾病中的作用

4、HER2靶向治療及臨床前景

1、HER2的結構及其功能

人表皮生長因子受體2（HER2，也稱ERBB2）是表皮生長因子受體家族（EGFR）中的一員 ^[2]。HER2基因定位于染色體17q21，其編碼產物是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，分子量約為185 kD，又稱為p185 ^{[3, 4]}。如圖1所示，HER2蛋白結構由3部分組成，胞外結合域（the extracellular domain，ECD）、跨膜結構域（a transmembrane domain，TM）和胞內結構域（an intrcellular domain，ICD）。胞外區可分4個亞結構域（I-IV），I、III亞結構域為配體的結合位點，II、IV亞結構域存在豐富的半胱氨酸，可以形成同源或異源二聚體。跨膜區為α螺旋結構。胞內區包含了多個重要的環狀結構，構成酪氨酸激酶的活性位點 ^{[5, 6]}。

圖1. HER2結構

*圖片來源于Nature Structural & Molecular Biology 出版物^[5]。

HER2具有酪氨酸激酶活性，在組織發育中起至關重要的作用，是胚胎發育所必需的 ^[7]。然而，在正常成年人機體組織中，HER2通常低表達或不表達。HER2的過表達往往會引起正常生物學功能的紊亂 ^[8]。許多研究表明，HER2的表達與多種腫瘤的發生、發展密切相關 ^[9]。

2、HER2介導的信號轉導通路

迄今為止，尚未發現能與HER2直接結合的配體，必須與家族其他成員組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構象發生改變，激活胞內的酪氨酸激酶活性，從而啟動下游信號傳導通路 ^[10]。HER2主要參與細胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路以及細胞生存的PI3K-AKT-mTOR通路 ^[11]。

圖2. HER2介導的信號轉導通路

*圖片來源于China National GeneBank (CNGB) ^[12]。

如圖2所示，HER2與其家族中的HER3、HER4等形成異源二聚體，胞內的酪氨酸激酶活性激活。進而，在細胞膜內，鳥苷酸交換因子（SOS）與受體的結合使質膜RAS•GDP轉換為RAS•GTP。隨后，激活絲氨酸-蘇氨酸激酶（RAF）和具有雙重激酶活性的MEK。最終，級聯激活絲裂原活化蛋白激酶（ERK）。ERK的激活可將信號轉入細胞核內，活化多種轉錄因子的轉錄（如c-myc，c-fos和c-jun），引起細胞的增殖 ^[13]。另一方面，HER2的激活可活化三磷酸肌醇（PI3K），誘導AKT活化，進一步激活mTOR。PI3K-AKT-mTOR信號通路與細胞生長、增殖以及凋亡等密切相關 ^[14]。更為重要的是，許多研究表明HER2所介導的這兩條信號通路與多種癌癥疾病緊密相關 ^[15]。

3、HER2在腫瘤疾病中的作用

前面提到，HER2與其他HER家族基因形成異源二聚體，激活下游信號，促進癌細胞的侵襲和轉移 ^[13-15]。研究發現HER2與多種癌癥相關，包括乳腺癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌等 ^{[16, 17]}。其中，HER-2在乳腺癌和胃癌中的研究最為成熟。

HER2作為一個原癌基因，通過高水平的擴增來誘導蛋白在細胞膜上過表達，從而使細胞獲得致癌性，這在乳腺癌相關的研究中報道較多。有研究表明，約20%-30%的乳腺癌患者中HER2基因過度表達。HER2過表達的乳腺癌浸潤性強、復發和轉移發生早、病人預后差 ^[18]。進一步的證據表明，HER2過表達的乳腺癌患者對化學療法和激素療法的反應較差 ^[19]。

另外，有研究提示HER2突變在乳腺癌發病、發展及抗HER2靶向耐藥中起著重要作用。HER2的突變大部分位于酪氨酸激酶域或胞外域，可能是導致乳腺癌的一個重要因素 ^[20]。HER2基因過表達，對于乳腺癌的預后評價及指導治療有及其重要的價值。近年來，以HER2為靶點的乳腺癌靶向治療一直是研究的熱點。

其次，在胃癌中，有超過20%胃癌患者HER2過表達。有數據表明，HER2的靶向治療顯著延長了HER2陽性晚期胃癌患者的生存期 ^[21]，但也有研究發現HER2與胃癌預后無關 ^[22]。盡管HER2單克隆抗體成為靶向治療的熱點，但HER2與預后的關系仍有爭議。通過對HER2與胃癌預后關系的深入研究，有望為胃癌治療提供新途徑。

4、HER2靶向治療及臨床前景

HER2靶向藥物——曲妥珠單抗是第一個用于實體瘤治療的分子靶向藥物，開啟了科學家探索癌癥分子靶向藥的大門。目前已上市的抗HER2靶向藥物主要為：①曲妥珠單抗、帕妥珠單抗：兩藥合用可以互補增強對HER2通路的抑制。②抗體-藥物偶聯物（ADC）：T-DM1（trastuzumab emtansine）是新型ADC，由曲妥珠單抗和細胞毒藥物DM1連接而成，DM1發揮細胞毒作用，同時曲妥珠單抗發揮抗腫瘤作用。③拉帕替尼：可同時抑制HER1、HER2，從而阻斷下游信號傳導。④吡咯替尼：一種口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時抗EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性，為我國自主研發的創新藥。

HER2在多種惡性腫瘤中高表達，其中HER2過表達在相當大比例的乳腺癌中可見，且患者預后較差。目前，HER2靶向藥物治療乳腺癌已取得顯著的臨床療效，數據表明曲妥珠單抗，T-DM1，帕妥珠單抗在治療過表達HER2的乳腺癌中，對患者預后有顯著的改善作用 ^[23]。此外，針對胃癌、結直腸癌的研究也在進行中。其中，曲妥珠單抗聯合化療在晚期胃癌的二線治療中顯示突出的療效 ^[24]。曲妥珠單抗和拉帕替尼聯合治療HER2陽性轉移性結直腸癌，有效且耐受良好 ^[25]。為進一步優化治療策略，科學家們正在探索藥物機制和耐藥性相關的研究。HER2靶向藥物治療正在為癌癥帶來新的希望。

近二十年的腫瘤治療歷程中，抗HER2治療取得了許多令人鼓舞的進展，新的抗HER2藥物的出現，使腫瘤患者有了更多的選擇，雙靶的聯合也提高了療效，抗體-藥物的結合使用使細胞毒作用發揮更充分，多靶點新藥進一步降低了復發風險。如今，靶向治療扮演了越來越重要的角色。靶向藥物的副作用小，療效顯著，在改善患者生存質量的同時，也創造了巨大的市場機會。2020年乳腺癌新發病例數達226萬人，首次超過肺癌（220萬人）。抗HER2抗體也隨著乳腺癌、胃癌等患病人數的不斷上漲，需求量也不斷增加。近年來，針對HER2靶點設計的藥物一直是研究的熱門，抗HER2抗體必將有巨大的市場剛性需求。

HER2蛋白

Recombinant Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2(ERBB2),partial (Active) （CSB-MP007763HU）

High Purity Validated by SDS-PAGE

(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized HER2 at 2 μg/ml can bind Trastuzumab, the EC₅₀ is 2.179-2.825 ng/ml.

HER2抗體

ERBB2 Recombinant Monoclonal Antibody （Code: CSB-RA260392A0HU）

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