直擊諾獎|『氧感應機制』榮獲2019年諾貝爾生理或醫學獎

日期：2019-10-09 09:03:12

2019年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者，他們分別是來自哈佛醫學院達納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Sir Peter J. Ratcliffe）以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）。

約占地球大氣層的五分之一，對動物生命至關重要：幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣，從而將食物轉化為可以使用的能量。1931年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者奧托·瓦爾堡（Otto Warburg），已經揭示了這種轉化是一個酶促過程。

這些機制在演化過程中發展，以確保能給組織和細胞供應足夠的氧氣。在頸部兩邊、毗鄰大血管的頸動脈體，包含了專門的細胞來感受血液中的氧氣水平。1938年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了柯奈爾·海門斯（Corneille Heymans），表彰他關于血液氧氣的發現——由頸動脈體所感受的血液氧氣如何通過直接與大腦交流，以控制我們的呼吸頻率。

HIF—進入視野

除了頸動脈體控制著對缺氧（低氧）的快速適應之外，還有其他基本的生理適應機制。早在20世紀初，人們就已經知道激素極大地影響著紅細胞的生成，但這個過程本身是如何由氧氣濃度控制的，仍然是個謎。

當氧氣含量較高時，細胞內含有非常少的HIF-1α。

氧氣調節HIF的平衡

研究的重點區域在已知對 VHL 降解具有重要作用的 HIF-1α 蛋白的特定部分，凱林和拉特克利夫都懷疑氧氣感測的關鍵位于該蛋白結構域的某個位置。

在 2001 年，他們在兩篇同時發表的文章中表明，在正常的氧氣水平下，HIF-1α 蛋白的兩個特定位置會添加羥基（如圖）。

至此，三位諾貝爾獎獲得者，已經闡明了氧氣感應機制，并展示了其工作原理。

氧感應機制生理和病理學

由于幾位諾貝爾獎得主的開創性工作，我們對不同的氧氣水平如何調節基本的生理過程有了更多的了解。例如，劇烈運動時，此反應就發生在肌肉中。

氧感應控制細胞適應過程的例子還有很多，比如刺激新血管的生成和紅細胞的產生、參與微調機體的免疫系統和許多其他生理功能。

缺氧誘導因子1（HIF-1）是一種堿性螺旋-環-螺旋-PAS結構域轉錄因子，在機體對低氧濃度或缺氧應答中至關重要。它由兩個亞基組成：氧調節的α-亞基和組成型表達的β-亞基，存在于所有后生動物中。在氧濃度正常情況下，HIF-1α特定位置脯氨酰殘基羥基化后會立即引起泛素化，接著便是亞基蛋白酶體降解。反之，在低氧條件下，HIF-1以細胞特異性表達方式調控數百個基因的轉錄。 HIF-1α亞基受402和564位點脯氨酸殘基或二者的O₂-依賴性羥基化調節，脯氨酰羥化酶結構域蛋白2（PHD2）促進與von Hippel-Lindau蛋白（VHL）結合，從而引起泛素化和蛋白酶體降解。此外，通過抑制HIF-1（FIH-1）因子抑制803位點天冬酰胺殘基O₂依賴性羥基化，可阻斷300 kDa共激活蛋白（p300）與CREB結合蛋白（CBP）的結合。所以，HIF-1在缺氧條件下充當了許多缺氧誘導基因的主要調節因子。由HIF-1靶基因編碼的蛋白可增強O₂供給并介導對O₂耗盡的適應性反應。盡管HIF-1被稱作缺氧誘導因子1，但它不僅可以通過降低氧氣利用率而且還可以通過其他刺激物（如一氧化氮或各種生長因子）來誘導一系列的適應性反應。

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