生長(zhǎng)激素-不僅僅促進(jìn)長(zhǎng)高

日期：2019-08-29 11:42:23

生長(zhǎng)激素1，也被稱為垂體生長(zhǎng)激素，或簡(jiǎn)單地稱為生長(zhǎng)激素(GH)或生長(zhǎng)激素，是生長(zhǎng)激素/催乳激素家族中的一員。它是一種由腦垂體前葉嗜酸性顆粒的生長(zhǎng)激素分泌細(xì)胞分泌的一種單一肽鏈的蛋白質(zhì)激素。該激素的作用是促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和影響代謝。此外，研究表明生長(zhǎng)激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有較廣泛的生理作用，特別是在神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)方面有比較肯定的作用。該基因的突變或缺失會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)激素缺乏和身材矮小。

1. GH1相關(guān)基因

2. GH1蛋白結(jié)構(gòu)

3. 生長(zhǎng)激素的調(diào)控因素

1. GH1相關(guān)基因

人類基因組包含5個(gè)GH相關(guān)基因：人生長(zhǎng)激素(hGH)、人類絨毛膜生長(zhǎng)催乳素-A(hCS-A)、人類絨毛膜生長(zhǎng)催乳素-B(hCS-B)、人類絨毛膜生長(zhǎng)催乳激素類似物(hCS-L)、人類生長(zhǎng)素變異體(hGH-V)^[1]。它們的排列順序5′-3′依次為：hGH1、hCS-L、hCS-A、hGH-V和hCS-B。它們的轉(zhuǎn)錄方向相同，但分別被6-13 kb長(zhǎng)的基因間隔所隔開。這五個(gè)基因間約有91%～99%的序列同源性，每個(gè)基因含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。5個(gè)基因串聯(lián)在一起組成基因簇，定位于第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂q22-24上，全長(zhǎng)66.5 kb。

圖1 GH1基因定位

GH1基因主要在垂體前葉生長(zhǎng)激素分泌細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，在淋巴細(xì)胞中有少量表達(dá)。淋巴細(xì)胞中GH基因表達(dá)可能發(fā)揮局部旁分泌/自分泌免疫調(diào)節(jié)作用。其它四個(gè)基因主要在胎盤中表達(dá)，在胎兒和胎盤生長(zhǎng)和發(fā)育中起作用。這5個(gè)基因都先翻譯為激素原，之后通過酶水解加工成為具有生物活性的形式^[2]。

2. GH1蛋白結(jié)構(gòu)

垂體和循環(huán)中的hGH可以多種形式存在：?jiǎn)误w、同源單體的聚合體、分子片段、單體與其結(jié)合蛋白的復(fù)合體等。它主要包括22 kDa、20 kDa、17 kDa和5 kDa四種分子量形式^[3]。

其中，22 kDa的hGH是人體內(nèi)含量最多的、最主要的生長(zhǎng)激素，大部分生長(zhǎng)激素是以這種分子形式分泌的。它是一種含有191個(gè)氨基酸的單鏈、非糖基化的親水性球蛋白。hGH包括四個(gè)反平行α-螺旋，這些螺旋結(jié)構(gòu)是GH與其受體相互作用發(fā)揮功能所必需的。

3. 生長(zhǎng)激素的調(diào)控因素

生長(zhǎng)激素的幾種分子亞型由腦垂體分泌，并被釋放到血液中。GH以脈動(dòng)的方式分泌，其分泌具有波動(dòng)性，夜間變化幅度最大，青春期分泌最旺盛，隨后隨年齡增大而逐漸減少。

垂體中生長(zhǎng)激素（GH）的分泌受兩種下丘腦肽的控制：GH釋放激素(GHRH)和生長(zhǎng)激素釋放抑制激素因子(SRIF)。

GHRH是GH的主要調(diào)控因子，促進(jìn)GH基因的轉(zhuǎn)錄和釋放；生長(zhǎng)抑素通過抑制生長(zhǎng)激素對(duì)GHRH的生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)反應(yīng)來抑制生長(zhǎng)激素的分泌。

第三個(gè)因素是胃饑餓素，它對(duì)生長(zhǎng)激素分泌具有刺激作用，盡管它在生長(zhǎng)激素分泌的生理調(diào)節(jié)中所起的作用存在爭(zhēng)議^[4]。

圖2 內(nèi)源物質(zhì)對(duì)生長(zhǎng)激素的調(diào)節(jié)

除此之外，影響生長(zhǎng)激素分泌的因素還有很多，如年齡、性別、飲食、運(yùn)動(dòng)、壓力和其他激素。

葡萄糖和脂肪酸對(duì)生長(zhǎng)激素的分泌有抑制作用，循環(huán)濃度的GH和IGF-1可通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种粕L(zhǎng)激素的分泌。而睡眠、壓力、運(yùn)動(dòng)、低血糖會(huì)增加生長(zhǎng)激素的分泌。生長(zhǎng)激素的產(chǎn)生隨著年齡和肥胖而減少，青少年GH分泌的速度大約700μg/天，而健康的成年人GH分泌的速度大約400μg/天。生長(zhǎng)激素分泌率在青春期達(dá)到高峰，之后在整個(gè)生命中下降，大約每十年下降15%。

4. GH的作用

人生長(zhǎng)激素具有廣泛生理功能。hGH主要通過影響生長(zhǎng)激素-類胰島素樣生長(zhǎng)因子-1生長(zhǎng)軸而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝和分化，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，加快脂肪和礦物質(zhì)代謝等，從而使骨骼、內(nèi)臟和肌肉生長(zhǎng)。它還能影響免疫組織、腦組織、造血系統(tǒng)的功能。

4.1 增加肌肉力量

在蛋白質(zhì)的合成過程中，hGH促進(jìn)細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取，促進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)mRNA的轉(zhuǎn)錄，加強(qiáng)tRNA合成，加速蛋白質(zhì)的合成。人類生長(zhǎng)激素通過刺激骨骼肌和肌腱中的膠原蛋白合成，從而增強(qiáng)肌肉力量，提高個(gè)體的體能。

對(duì)于HGH缺乏的成年人，接受長(zhǎng)期HGH治療可使得肌肉力量的正常化^[5]。

4.2 調(diào)節(jié)骨骼生長(zhǎng)

生長(zhǎng)激素的釋放，對(duì)調(diào)節(jié)骨骼生長(zhǎng)至關(guān)重要，尤其是在青春期。兒童時(shí)期身高的增加是生長(zhǎng)激素最廣為人知的作用。

GH通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活MAPK/ERK通路，刺激軟骨細(xì)胞的分裂和增殖。人類生長(zhǎng)激素可以加速骨骼的再生，使其成為骨骼愈合的關(guān)鍵部分。局部應(yīng)用生長(zhǎng)激素可顯著加快骨折愈合，且無全身不良反應(yīng)^[6]。

4.3 幫助肥胖的人減肥

hGH能促使動(dòng)物的脂肪分解。人類生長(zhǎng)激素的分泌受損導(dǎo)致脂肪分解作用的喪失。在具有激素生長(zhǎng)缺陷的成人中，胰島素抵抗和內(nèi)臟/腹部肥胖是常見的。因此，人類生長(zhǎng)激素可以起到治療作用，幫助肥胖人減肥。

圖3 生長(zhǎng)激素的功能

4.4 降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

生長(zhǎng)激素缺乏的成年人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致預(yù)期壽命降低。研究表明生長(zhǎng)激素缺乏會(huì)改變脂蛋白代謝，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)^[7]。

4.5 改善勃起功能障礙

生長(zhǎng)激素除了促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)之外，還參與調(diào)節(jié)動(dòng)物的多種生理活動(dòng)，如性腺的發(fā)育成熟。近年來的研究表明，人類生長(zhǎng)激素與男性生殖功能和性成熟有關(guān)，而缺乏生長(zhǎng)激素則與性勃起和性欲的喪失有關(guān)。生長(zhǎng)激素可能通過刺激人體海綿體平滑肌的活動(dòng)而引起陰莖勃起，使其成為治療陽痿的一種潛在的天然藥物^[8]。

4.6 更好的情緒和認(rèn)知功能

生長(zhǎng)激素在心理和情感健康以及保持高能量水平方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。生長(zhǎng)激素缺乏的成年人更容易患抑郁癥。有研究表明，對(duì)生長(zhǎng)激素缺乏的成年人進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療可以改善其認(rèn)知功能和情緒^[9]。雖然生長(zhǎng)激素替代療法已被提出用于治療生長(zhǎng)激素缺乏引起的抑郁癥，但這種療法的長(zhǎng)期效果尚不清楚^[10]。

4.7 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

人生長(zhǎng)激素還可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增加胸腺細(xì)胞活性，影響B(tài)細(xì)胞的發(fā)育和功能，增強(qiáng)NK的殺傷活性等^{[11] [12]}。

此外，生長(zhǎng)激素參與大腦神經(jīng)元的發(fā)育、分化以及功能整合的過程。大量證據(jù)表明，生長(zhǎng)激素可以刺激神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的再生，以及髓鞘的生成和樹突多樣化的形成^[13]。

5. GH的副作用

GH1/IGF-1系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育起重要的調(diào)控作用。GH1的過量以及缺少均會(huì)造成一些疾病的發(fā)生。

5.1 過量

GH1/IGF-1途徑在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起到了重要的作用^[14]。研究顯示血清中IGF-1水平升高與食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著關(guān)聯(lián)。IGF-1分泌水平的增高可導(dǎo)致發(fā)生大腸癌的危險(xiǎn)上升。長(zhǎng)時(shí)間的GH過量造成肢端肥大癥，同時(shí)還會(huì)伴隨以下問題：出汗，神經(jīng)壓力（例如腕管綜合癥），肌肉無力，過度的性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），胰島素抵抗或甚至罕見的2型糖尿病，以及性功能降低。

5.2 缺乏

生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）是由于生長(zhǎng)激素(GH)不足而引起的一種疾病。其一般特征是身高不足。

生長(zhǎng)激素缺乏的癥狀和體征因年齡而異：生長(zhǎng)激素缺乏癥在兒童期主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)衰竭、發(fā)育矮小和性成熟遲緩。在成年人中，主要表現(xiàn)為身體組分的異常，有氧運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量下降，以及脂質(zhì)和碳水化合物代謝和心血管功能的不良變化。此外還有可能出現(xiàn)以下癥狀：抑郁癥、脫發(fā)、性功能障礙、記憶喪失、注意力不集中等。

6. GH的作用機(jī)制

GH對(duì)機(jī)體的作用分為直接作用和間接作用兩種方式。

直接作用：GH分泌后與GHR胞外區(qū)結(jié)合，形成GH-GHR復(fù)合物。后者再與另一受體分子結(jié)合，形成二聚體，二聚體受體酪氨酸被伴同受體的酪氨酸激酶(JAK2)磷酸化，從而激活JAK2-STAT途徑。這種通路可以介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，變更Ca²⁺轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，調(diào)節(jié)收縮和骨架蛋白表達(dá)。

圖4 生長(zhǎng)激素對(duì)機(jī)體的作用機(jī)制

間接作用：：GH與生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白結(jié)合（growth hormone binding protein, GHBP），刺激靶器官產(chǎn)生類胰島素生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1），GHBP再與IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮作用，生長(zhǎng)激素與IGF-1的這種關(guān)系也叫做生長(zhǎng)激素/IGF-1軸。肝臟是生長(zhǎng)激素的主要靶器官，也是產(chǎn)生IGF-1的主要部位。IGF-1對(duì)多種組織的生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用。

7. 藥物開發(fā)歷史

1985年之前，用于治療的生長(zhǎng)激素都是從尸檢采集的人類腦垂體中提取的。自1985年，由重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的基因工程菌生產(chǎn)的重組人生長(zhǎng)激素(rHGH) 取代了垂體衍生的人生長(zhǎng)激素。

截至2005年，美國（及其制造商）可獲得的重組生長(zhǎng)激素包括Nutropin（Genentech），Humatrope（Lilly），Genotropin（Pfizer），Norditropin（Novo）和Saizen（Merck Serono）。2006年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種名為Omnitrope（Sandoz）的rHGH版本。

8. GH1與疾病治療

外源性生長(zhǎng)激素可用于治療生長(zhǎng)激素缺乏癥的兒童或成人，但是由于外源性生長(zhǎng)激素治療有一定的頻率存在副作用，只能在有限的情況下使用。生長(zhǎng)激素缺乏癥的治療方法是每天皮下或肌肉注射生長(zhǎng)激素。此外，rhGH還應(yīng)用于Turner綜合征(性腺功能不全綜合征)、腎功能不全的治療。由于rhGH對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，它在器官移植、風(fēng)濕病、抗感染、抗衰老等方面也有廣泛的前景。

GH替代療法可改善身體的成分^[15]，包括減少脂肪量、增加瘦肉量、增加骨密度、改善血脂水平、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)因素和改善心理社會(huì)健康。

生長(zhǎng)激素的濫用也會(huì)有一定的危害。比如說會(huì)增加罹患糖尿病、動(dòng)脈血管硬化、尿毒癥及惡性腫瘤的危險(xiǎn)。劑量越大，時(shí)間越久，毒害越大^[16]。

hGH重組產(chǎn)品在疾病治療方面有廣泛前景，但同時(shí)也有一定的副作用。此外，由于DNA重組技術(shù)合成的生長(zhǎng)激素與人體體內(nèi)分泌的生長(zhǎng)激素的氨基酸排列序列完全一致。服用rhGH后，用血檢、尿檢的方法尚無法直接區(qū)別外源性與內(nèi)源性的生長(zhǎng)激素(hGH)。因此，直接判定運(yùn)動(dòng)員是否濫用rhGH十分困難，這些因素都導(dǎo)致rhGH濫用的增加。因此建立有效的檢測(cè)方法來抑制rhGH濫用是非常有必要的^[17]。

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