我的后半生——自噬

日期：2017-07-27 13:24:53

長達一個多月的追劇后，引起無數(shù)議論熱潮的“我的前半生”于前天劇終。小編頓時陷入劇荒的境地，在看了幾十篇各種論小三上位、婚姻危機、職場潛規(guī)則的劇評后，猶覺不足，又找出亦舒的原作來看。

最終得出一個結論，我的前半生——凋亡，我的后半生——自噬。

凋亡和自噬，相愛相殺。活著是為了死去，死去是為了活著。

凋亡是指為維持內環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。在原作中，子君是一個有品位的女人，家庭生活、孩子，打理的井井有條，這何嘗不是一種穩(wěn)定？但是，她為此犧牲了自己的職場生涯，喪失了本應有的自我。

自噬是指細胞應對各種生存壓力的一種自我保護機制，是細胞應對惡劣環(huán)境的一種主動反應。當子君喪失了保護傘后，她開始自強自立，開始工作，為養(yǎng)活自己。

在原著中，子君的前半生是婚姻，后半生是工作；而唐晶的前半生是工作，后半生是婚姻。從這一點看，原作倒是很符合小編的論點。

好了，子君的前半生已經(jīng)結束，今天，就和小編一起，來了解下我的后半生——自噬。

畢竟，偶們是搞科研滴~~

什么是自噬

細胞自噬(Autophagy)是真核生物中一種由溶酶體介導的高度保守的降解過程。在能量匱乏，活性氧累積等各種脅迫條件下時，細胞通過形成雙層膜結構的自噬小體，包裹一部分胞內物質并將其運送到溶酶體進行降解和重新利用，從而維持細胞的存活。

“自噬”（autophagy）一詞源于希臘語前綴“auto-”，意為“自我”，以及另一個希臘語單詞“phagein”，意為“吞食”。因此，自噬作用的意思非常明確，那就是“自我吞噬”。好吧，簡單的說，自噬是細胞內自我消化、自我降解的過程，它廣泛存在于真核細胞生物和哺乳動物之間。

嚴格意義上講，你身體里的細胞正在吃自己。Oh my gosh，是不是想想都覺得很恐怖？

在生理條件下，自噬可以清除受損的細胞器如線粒體以及蛋白質聚合體，起到細胞內“清道夫”的功能，從而維持細胞的穩(wěn)態(tài)平衡。可以說，自噬參與著組織、器官和個體的生長、發(fā)育、衰老、死亡的各個階段，而自噬異常則常常與人類神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，自噬通路是很多疾病潛在的靶向通路。

現(xiàn)在我們總結一下：

1、自噬，就是細胞自己吃掉自己，廢物再利用的代謝過程；

2、在正常情況下，自噬維持細胞內穩(wěn)態(tài)；

3、在外界壓力、饑餓、缺氧和內質網(wǎng)應激等特殊情況下，細胞可以通過降解自身非必要成分來提供營養(yǎng)和能量，自噬是一種自我生存機制；

4、自噬機制受損與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝相關疾病等發(fā)病過程密切相關。

自噬的發(fā)現(xiàn)

上世紀50年代，比利時科學家Christian de Duve在通過電鏡觀察到自噬體（autophagosome）結構，并且在 1963 年溶酶體國際會議（CIBA Foundation Symposium on Lysosomes）上首先提出了“自噬”這種說法。因此Christian de Duve被公認為自噬研究的鼻祖。Christian de Duve 也因發(fā)現(xiàn)溶酶體，并于1974年獲得諾貝爾獎。

自噬的分類和步驟

根據(jù)胞內底物運送到溶酶體的方式不同，哺乳動物細胞自噬可分為三種主要方式：

巨自噬(Macroautophagy)

微自噬(Microautophagy)

分子伴侶介導的自噬(Chaperone-mediatedautophagy)。

通常我們所研究的是巨自噬，又稱之為大自噬，它是指細胞在受到外界刺激信號的情況下，在細胞內形成雙層膜結構，這些膜包被細胞質和部分待降解的細胞器和蛋白質，該過程包含四大步驟：自噬泡(phagophore)的發(fā)生、自噬體(autophagosome)的形成、自噬的運輸融合(fusion)、自噬的降解(degradation)。

步驟1：

細胞接受自噬誘導信號后，在胞漿的某處形成一個小的類似“脂質體”樣的膜結構，然后不斷擴張，但它并不呈球形，而是扁平的，就像一個由2層脂雙層組成的碗，可在電鏡下觀察到，被稱為Phagophore。

步驟2：

Phagophore不斷延伸，將胞漿中的任何成分，包括細胞器，全部攬入“碗”中，然后“收口”，成為密閉的球狀的autophagosome，即“自噬體”。電鏡下觀察到自噬體是自噬發(fā)生的鐵證之二。有2個特征：一是雙層膜，二是內含胞漿成分，如線粒體、內質網(wǎng)碎片等。

步驟3：

自噬體形成后，可與細胞內吞的吞噬泡、吞飲泡和內體融合。

步驟4：

自噬體與溶酶體融合形成autolysosome，期間自噬體的內膜被溶酶體酶降解，2者的內容物合為一體，自噬體中的“貨物”也被降解，產(chǎn)物（氨基酸、脂肪酸等）被輸送到胞漿中，供細胞重新利用，而殘渣或被排出細胞外或滯留在胞漿中。

自噬信號通路解析

看到這個通路圖的時候，是不是頭都是大的？沒關系，跟著小編，一步一步來。

mTOR 激酶是自體吞噬誘導過程中關鍵的分子， PI3K-I/Akt 和 MAPK 信號通路可以激活mTOR，抑制自體吞噬；AMPK 和 p53 信號通路負調控 mTOR ，促進自體吞噬。

ULK 是自噬信號通路唯一一個具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的核心蛋白。在自噬溶酶體組裝前自噬信號是通過由 ULK1/2、FIP200 和 Atg13 組成的 ULK 復合物的活化介導的。

ULK1 復合物在體內是連接上游營養(yǎng)或能量感受器 mTOR 和 AMPK 與下游自噬體形成的橋梁。磷酸化的 ULK1 一直以來都被認為是自噬的一個關鍵調控因子，目前發(fā)現(xiàn) AMPK 和 mTOR 這兩個激酶可催化 ULK1 的磷酸化，這在自噬中起著十分重要的作用。

在饑餓條件下 AMPK 活化，mTOR 失活，活化的 AMPK 催化 ULK1 第 317、467、555、574、637 和 777 位絲氨酸發(fā)生磷酸化從而促進自噬。

在營養(yǎng)充足的情況下 AMPK 失活，mTOR 可與 ULK1 第 757 位絲氨酸結合抑制 ULK1-AMPK 的相互作用，導致 ULK1 的失活，最終關閉自噬信號。

III 級 PI3K 復合體，包括了 Beclin-1、p150和 Atg14，都是自體吞噬誘導所需要的。

Bcl-2 能抑制 Beclin-1 依賴的自噬，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

Atg 基因通過 Atg12-Atg5 和 LC3-II （Atg8-II）復合物控制自噬體的形成。

Atg12 以需要 Atg7 和 Atg10（分別為 E1 和 E2 樣酶）的泛素樣反應與 Atg5 偶聯(lián)。然后，Atg12–Atg5 連接物與 Atg16 非共價反應形成更大的復合物。

LC3/Atg8 的 C 端被 Atg4 蛋白酶酶切后生成細胞質 LC3-I。LC3-I 與磷脂酰乙醇胺（PE）也以泛素樣反應的方式連接，這個反應需要 Atg7 和 Atg3 （分別為 E1 和 E2 樣酶）。 LC3 的脂質形式，即 LC3-II，吸附在自噬體膜上。從而將 LC3 與自噬小泡聯(lián)系起來。自噬體中 LC3 的存在，及其向低遷移形式的 LC3-II 的轉化被作為自噬發(fā)生的「指示器」。