大腦的秘密生活

日期：2016-07-19 10:02:54

對于自己脖子上扛著的那個腦袋，每個人好像都熟悉又陌生。甲為什么那么聰明，乙為什么有點木訥，丙的反應為什么那么快?你的腦袋是怎樣指揮手去動作的?我們看到的東西為什么不是事實?我們頭顱里灰色的泥糊狀物質為我們創造了一個完整的擁有情感、記憶、觀念和欲望的內在世界。我們所看到的、觸摸到的、聽到的和感受到的每樣東西——都由這個讓人琢磨不透的家伙的“私生活”產生。

大腦的意識是人一切活動的基礎，如果大腦的活動紊亂或停止，則人的生命將受到嚴重的威脅。阿爾茨海默?。?font face="Calibri">AD）老年期常見大腦類疾病，他以進行性記憶力減退和認知功能障礙為主要特征的。目前大腦經過哪些活動會引起阿爾茨海默病仍不十分明確，但Aβ（β-淀粉樣蛋白）的產生和聚集一直被認為是重要因素之一。最新研究發現，在腦的“私生活”中，Aβ存在類似于抗菌肽一樣的“正面角色”——保護大腦免于病原體的侵襲。

這么一說，小編就更加不明白了“Aβ到底是好還是壞？”

跟著小編一起漲漲知識，看看Aβ是個什么神通廣大的東西，既能保護大腦還能讓全世界3.5億人喪失意識。

想了解Aβ，我們還要從它的前體蛋白APP說起。

APP全稱淀粉樣前體蛋白，英文名稱為Amyloid Precursor Protein。人類的APP基因位于21號染色體長臂，包含至少18個外顯子。APP分布廣泛，mRNA及其蛋白在腦、胸腺、心、肌肉、肺、腎臟、脂肪組織、肝、脾、皮膚及腸道等組織均有表達［1］。APP屬Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量約110～130kD，具有較大的膜外(氨基端)結構域和較小的胞質尾區(胞內羧基端)［1］。APP的胞外結構部分由E1和E2兩個亞結構域組成，胞質內區域稱為E3結構域［2］。

圖片來源于：Coburger I et al．Analysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor protein (APP)

Aβ是由APP編碼的蛋白經一系列水解酶酶切產生（學霸自行跳過文字，看圖腦補即可）。APP在跨膜分泌過程中共有2條水解途徑，即不產生AD的非淀粉源途徑和產生Aβ的淀粉源途徑，在第一條水解途徑中，APP的蛋白水解及分泌需經過α-分泌酶作用，產生可溶性α-APPs并釋放到胞外，同時留下APP的α-CTF或C83(C-terminal fragment，CTF)，C83能被γ-分泌酶進一步剪切，產生APP胞內端AICD和不會聚集的p3肽段[3]。因這一過程破壞了Aβ的完整結構，無神經毒性，該過程稱為非淀粉樣蛋白生成途徑，在正常情況下，該代謝途徑占優勢。

Aβ是經由淀粉樣蛋白途徑生成的。首先APP由β-分泌酶從Aβ區的N端分泌產生可溶性APP N端片段β-APPs，和含有Aβ膜相關性的C端片段（βCTF），然后經γ-分泌酶繼續裂解，產生一系列長短不等的Aβ（39～43個氨基酸）和AICD[4]。當Aβ產生和清除之間的平衡就被打破，引起Aβ在大腦皮質異常沉積，即導致神經突觸功能損傷和神經元變性。

APP的代謝途徑

圖片來源：Zhang and Song Alzheimers Research & Therapy

說了這么多，那Aβ和AD到底是什么關系呢?

老年斑和神經元纖維纏結是AD的重要病理特征。老年斑的主要組成物質是Aβ，而神經元纖維纏結主要由過度磷酸化的Tau蛋白組成。

由于AD的發病機制非常復雜，目前對該病的發病機制沒有明確的解釋，多種理論都處于假說階段。其主導地位的假說為Aβ假說[5]。這個假說認為Aβ是誘導AD發生的起始因素。Aβ是經β-分泌酶和γ-分泌酶酶切產生。Aβ的大量生成、聚集和沉積會對神經元產生直接毒害作用，還會誘導腦內炎癥反應發生，Tau蛋白高度磷酸化，最終導致神經元大量死亡，繼而出現神經元喪失、神經纖維纏結等多種情況；從而致使AD疾病的產生[6]和惡化。近年來，制藥企業都將Aβ作為沒有任何益處、需要清除的靶標。靶向Aβ形成、聚集和清除等關鍵環節的藥物開發是目前藥物研究的熱點。

圖片來源于：華茜，等：靶向淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病藥物研究進展

正當大家忙著開發除去Aβ的時候，《Science Translational Medicine》發表了一篇文章：推測損壞神經元的Aβ在大腦中進行著秘密活動——保護大腦免于病原體的侵襲。研究者發現Aβ能夠以“抗菌肽”的身份防御微生物感染；而且，對于一些微生物而言，它的抗菌效果超出青霉素100倍！因此，Aβ或許不需要完全清除。

人類越來越強大，面對最后一大塊未被征服的科學領域——腦，也在想方設法的探索它的“私生活”。在探索的道路上，華美已經為您準備好了APP的重組蛋白、多克隆抗體和單克隆抗體。

淀粉樣肽beta A4重組蛋白

貨號：CSB-RP071794h

貨號：CSB-RP071794(A4/C)

兔抗人淀粉樣肽beta A4 蛋白多克隆抗體

貨號：CSB-PA07179A0Rb

識別種屬：人，小鼠

WB：Mouse heart tissue，Mouse kidney tissue，Mouse lung tissue，293，A549，U251，SH-SY5Y

IHC：human kidney tissue，human testis tissue，human brain tissue

IF：Hela，HepG2

另外有HRP、FITC、Bintin標記的多抗對應貨號分別為：

CSB-PA07179B0Rb、CSB-PA07179C0Rb、CSB-PA07179D0Rb

兔抗人淀粉樣肽beta A4 蛋白單克隆抗體

貨號：CSB-MA0019501A0m

識別種屬：人、小鼠

WB：Mouse heart tissue，Mouse kidney tissue，Mouse lung tissue

IHC：human brain tissue，human testis tissue

IF：Hela，HepG2

參考文獻：

[1]Nalivaeva NN，Turner AJ．The amyloid precursor protein: A biochemical enigma in brain development，function and disease．FEBS Lett，2013，587，2046-2054．

[2]Coburger I，Dahms SO，Ｒoeser D，et al．Analysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor protein (APP)．PloS One，2013，8，e8 1926．

[3]Zhang YW，Thompson R，Zhang H，et al．APP processing in Alzheimers disease．Mol Brain，2011，4:3．

[4]Sastre M，Steiner H，Fuchs K，et al．Presenilin-dependent gamma-secretes processing of beta-amyloid precursor protein at a site corresponding to the S3 cleavage of Notch．EMBO Rep，2001，2:835-41．

[5]Kaur J，Adya R，Tan BK，et al．Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial cells: chemerin-induced endothelial angiogenesis．Biochem Biophys Res Commun，2010，391:1762-1768．

[6]Le Y，Gong W，Tiffany HL，Tumanov A，et al．Amyloid (beta) 42 activates a G-protein-coupled chemoattractant receptor，FPR-like-1．J Neurosci，2001，21:RC123．