抗癌藥物的自述
日期：2016-06-21 13:18:44
嗨，大家好，我是抗癌藥物，你們對(duì)我一定都不陌生。大多數(shù)人都不想跟我有關(guān)系吧，誰(shuí)讓我的“對(duì)手”——癌細(xì)胞那么可怕呢。不過(guò)我可是大家的好朋友，有句古話說(shuō)得好：“良藥苦口利于病”，我其實(shí)是幫助病人盡快戰(zhàn)勝疾病的。
新聞報(bào)道中，時(shí)常有我的身影，可大多并不是我的真正模樣。所以今天我就出來(lái)見見面、聊聊天，讓大家認(rèn)識(shí)一個(gè)真實(shí)的我。
據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，每年約820萬(wàn)人死于我的天敵，預(yù)計(jì)占全球死亡人數(shù)的13%；同時(shí)，WHO預(yù)測(cè)，未來(lái)20年，癌癥病例將增加70%。我的天敵很可怕，但是我也不是吃素的。Statista 2016年的一份統(tǒng)計(jì)報(bào)告預(yù)測(cè)了2020年全球十大抗癌藥。看到?jīng)]，這些都是我家族成員。
數(shù)據(jù)來(lái)源于www.statista.com
由于我家族成員眾多，對(duì)付敵人的方式各不相同。我就給大家選擇性的介紹一下吧。PD-1/PD-L1最近比較有名氣，市場(chǎng)對(duì)它激烈程度無(wú)法想象，其市場(chǎng)峰值高達(dá)350億美元。默沙東（Merck）、百時(shí)美施貴寶（BMS）、阿斯利康（AZN）、羅氏（Roche）均在火速推進(jìn)各自的臨床項(xiàng)目。唉呀媽呀，PD-1/PD-L1這么值錢，大家一定好奇它到底是什么鬼。
PD-1全名是程序性死亡分子1(programmed death-1)是Ishida等[1]通過(guò)消減雜交技術(shù)于1992年發(fā)現(xiàn)的[2]，是CD28家族成員，胞質(zhì)區(qū)含有2個(gè)酪氨酸殘基，1個(gè)位于靠近N端的免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)中，另一個(gè)1個(gè)位于靠近C端的免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)化基序(ITSM)中[2]。
PD-L1(CD274)是B7家族成員，是PD-1的配體，屬于1型跨膜蛋白，全長(zhǎng)290個(gè)氨基酸，包含1個(gè)IgV樣區(qū)、1個(gè)IgC樣區(qū)、1個(gè)跨膜疏水區(qū)和1個(gè)由30個(gè)氨基酸組成的胞內(nèi)區(qū)。不同于其他B7家族分子的是，它具有負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用。PD-1和PD-L1是一對(duì)共抑制分子[3]。
這對(duì)共抑制分子，對(duì)癌細(xì)胞是如何發(fā)揮作用的呢。
人類身體健康的衛(wèi)士“T細(xì)胞”的活化是需要接收“雙重信號(hào)”的：首先，T細(xì)胞表面受體（TCR）識(shí)別由抗原提呈細(xì)胞（APCs）提呈的抗原肽，使T細(xì)胞初步活化；然后，APC表面的共刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)共刺激分子結(jié)合，使T完全活化成為效應(yīng)T細(xì)胞。在正常生理情況下，共刺激分子與共抑制分子之間的平衡，使T細(xì)胞的免疫效應(yīng)保持適當(dāng)?shù)纳疃取V度，從而最大程度減少對(duì)于周圍正常組織的損傷，維持對(duì)自身組織的耐受、避免自身免疫反應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞可異常上調(diào)共抑制分子PD-1、PD-L1的含量。PD-L1與PD-1結(jié)合后，PD-1胞質(zhì)區(qū)ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，募集SHP-2磷酸酶，使下游的Syk和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)發(fā)生去磷酸化，從而傳遞抑制性信號(hào)抑制淋巴細(xì)胞的功能及細(xì)胞因子的釋放，打破共刺激分子與共抑制分子之間的平衡，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，從而抵抗淋巴細(xì)胞的殺傷作用，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸[4-5]。
我們家族成員就是PD-1抑制劑，抑制劑與PD-1結(jié)合后，阻礙PD-1與PD-L1結(jié)合，從而保存淋巴細(xì)胞的活性，使淋巴細(xì)胞與癌細(xì)胞持續(xù)戰(zhàn)斗，最終殺死癌細(xì)胞。
人類的思想總是永無(wú)止境的，他們?cè)诓煌５膲汛笪覀兊募易澹罱芯堪l(fā)現(xiàn)了抗癌家族的一個(gè)新成員——TIM3。當(dāng)部分病人對(duì)PD-1抑制劑適應(yīng)性耐藥時(shí)，TIM3抑制劑可以有效地克服這種適應(yīng)性耐藥，有效地提高生存率。TIM3敢和PD-1并駕齊驅(qū)，TIM3到底是何方神圣?
TIM全名T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白（T cell immunoglobulin mucin），還有個(gè)洋氣的名字CD366，是2002年money等[6]在研究哮喘易感基因的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。人類TIM家族只包括TIM1、TIM3和TIM4，位于5號(hào)染色體5q33.3上，TIM分子的共同結(jié)構(gòu)包括：免疫球蛋白N末端可變區(qū)、粘蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。
圖片來(lái)源于：
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=HAVCR2&keywords=CD366
TIM3作為重要的細(xì)胞免疫負(fù)調(diào)控因子，高表達(dá)于輔助型T細(xì)胞（Thl細(xì)胞）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞中（Tcl細(xì)胞），并產(chǎn)生抑制信號(hào)從而導(dǎo)致Thl細(xì)胞和Tcl細(xì)胞的凋亡。其配體為半乳凝素9(Gal-9)，這是一種被廣泛表達(dá)的可溶性分子[7]，與TIM3分子的免疫球蛋白可變區(qū)上的寡聚糖結(jié)合，從而對(duì)Thl驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用。當(dāng)TIM3與其配體半乳凝素9(Gal-9)結(jié)合后，促進(jìn)Thl細(xì)胞凋亡[8] 。也就是說(shuō)，在腫瘤免疫監(jiān)視逃逸中TIM3與PD-1的作用相似，在癌癥治療中TIM3抑制劑和PD-1抑制劑聯(lián)合使用效果更佳。
聊到這里，我們就一起期待我們新成員——TIM3抑制劑藥物的加入吧。在我們家族成員誕生之前還有很長(zhǎng)的路要走，同學(xué)們要加油哦。武漢華美科賽博已經(jīng)為您準(zhǔn)備好了科研中所需要的重組蛋白和多抗。
PD1重組蛋白
貨號(hào)：CSB-EP619964HU
貨號(hào)：CSB-YP619964HU
另外還有其他表達(dá)系統(tǒng)蛋白：
CSB-BP619964HU >> Baculovirus
CSB-MP619964HU >> Mammalian cell
PD1多克隆抗體
Rabbit anti PD1貨號(hào)：CSB-PA619964LA01HU
識(shí)別種屬：human，mouse
應(yīng)用檢測(cè)：WB、IHC、IF等
TIM3重組蛋白
貨號(hào)：CSB-EP010145HU
TIM3多克隆抗體
Rabbit anti TIM3貨號(hào)CSB-PA010145LA01HU
識(shí)別種屬：human
應(yīng)用檢測(cè)：IHC、IF等
參考文獻(xiàn)：
[1] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al． Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death [J]． EMBO J, 1992,11(11):3887-2895.
[2] Okazaki T, Wang J. PD-1/PD-L pathway and autoimmunity [J].Autoimmunity, 2005,38(5):353-357.
[3] Okudaira K, Hokari R, Tsuzuki Y, et al． Blockade of B7-H1 or B7-DC induces an anti-tumor effect in a mouse pancreatic cancer model [J]．Int J Oncol, 2009,35(4):741-749．
[4] Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, et al． Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade [J]． Proc Natl Acad Sci USA, 2002,99(19):12293-12297．
[5] Dulos J, Carven GJ, van Boxtel SJ, et al． PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral blood from patients with prostate and advanced melanoma cancer [J]． J Immunother, 2012,35(2):169-178．
[6] Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, et al. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune diease [J]．Nature, 2002,415(6871):536-541.
[7] Aaskura H, Kashio Y, Nakamura K, et al. Selective eosinophil adhesion to fibroblast via IFN-gamma-induced galectin-9 [J]．J Immunol, 2002,169(10):5912-5918.
[8] Kaori S, Pushpa J, Samuel M, et al. Emerging Tim-3 functions in anti-microbial and tumor immunity [J]．Trends Immunol, 2011,32(8):345-349.
