PPAR signaling pathway
過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是由脂肪酸及其衍生物激活的核激素受體，屬于核激素受體家族中的配體激活受體。PPARs和其他核受體超家族一樣，本質上為一類配體依賴的轉錄調節因子，均為單亞基，具有N端區（A/B區）、居中高度保守的DNA結合區（C區）和C端的激素結合區（E區）。 在不同的物種中已經發現了它的3種亞型，控制許多細胞內的代謝過程，屬于配體誘導核受體，亞型包括PPARα（也稱為NR1C1），PPARα通過調節參與肝臟和骨骼肌脂質代謝基因的表達，在清除循環或細胞脂質中發揮作用。PPARβ/δ參與脂質氧化和細胞增殖。PPARγ促進脂肪細胞分化以增強血糖攝取。PPAR轉錄活性可通過與磷酸酶和激酶的非基因串擾來調節，包括ERK1 / 2，p38-MAPK，PKA，PKC，AMPK和GSK3。PPARs調節基因轉錄的經典途徑包括其通過與配體結合的初始激活與視黃醇類X受體（RXR）的異二聚化。PPAR-RXR二聚體與位于啟動子或基因內區的DNA應答元件（PPRE）結合。同時，核受體共激活因子（co-activator）與PPAR-RXR協同作用并且補充和穩同活性轉錄復合體，可調節脂質代謝，脂肪形成，維持代謝穩態和炎癥的基因的表達，并在多種人腫瘤中誘導抗癌作用。
PPAR信號通路的研究進展
PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）信號通路是一個關鍵的轉錄調控途徑，它在脂質代謝、炎癥反應以及心血管疾病等方面發揮著重要作用。近年來，PPAR信號通路的研究取得了一系列進展，特別是在藥物開發和疾病治療方面。
PPAR亞型及其功能
PPAR家族包含三種亞型：PPARα、PPARδ（有時稱為PPARβ）和PPARγ。這些亞型在結構上相似，但它們在不同的組織中表達，并執行特定的生物學功能。例如，PPARα主要在肝臟、心臟和血管中表達，參與脂肪酸的氧化和能量代謝。PPARγ則在脂肪組織中表達，促進脂肪細胞分化和胰島素敏感性。PPARδ的表達更為廣泛，涉及葡萄糖和脂質代謝的調控。
PPAR配體和激活機制
PPAR可以通過結合天然或合成的脂溶性配體而被激活。激活后，PPAR與其伴侶核受體RXR形成異源二聚體，進而結合到DNA上的PPRE（過氧化物酶體增殖物響應元素），調節目標基因的表達。這個過程涉及到轉錄共激活劑的招募，最終影響脂質和糖代謝。
PPAR信號通路與疾病治療
PPAR信號通路的激活劑已經被用作治療多種代謝性疾病的藥物。例如，噻唑烷二酮類（TZDs）是PPARγ的特異性激動劑，用于治療2型糖尿病。此外，非甾體抗炎藥（NSAIDs）和某些前列腺素類似物也能激活PPARα，從而影響炎癥和血栓形成。
最新研究成果
最新的研究表明，中藥干預高脂血癥相關的信號通路中，PPAR信號通路占據了非常重要的地位。中藥通過參與膽固醇的合成與分解、脂肪酸氧化等生物學過程，維持脂質代謝的動態平衡，從而調節血脂水平。此外，PPARγ/LXRα/ABCG1信號通路在動脈粥樣硬化的發生和發展中扮演重要角色，中藥制劑如暢脈樂膠囊通過調控這一信號通路，可能對動脈粥樣硬化大鼠的治療有益。
分子動力學模擬也被用來探索PPARα的內在信號轉導機制，這有助于理解PPAR亞型的結構動態和配體識別，為設計新的PPARα配體提供理論基礎。
PPAR信號通路的研究不僅增進了我們對脂質代謝和相關疾病機制的理解，而且為開發新的治療策略提供了潛在靶點。隨著研究的深入，未來可能會有更多基于PPAR信號通路的治療藥物問世。
