Advanced Science | ATP13A1調控MAVS介導的抗病毒免疫反應的分子機制

瀏覽次數(shù)：94 日期：2023-01-18 11:28:05

天然免疫是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。當機體受到外源病原體的入侵時，天然免疫中的多種模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）可以通過感知病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）來引發(fā)細胞中信號通路的激活，從而清除病原體以維持細胞的穩(wěn)態(tài)。

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RIG-I-MAVS信號通路是天然免疫中一條重要的信號通路。位于胞質中的RIG-I分子主要識別帶有5’三磷酸的單鏈或雙鏈RNA，以及帶有5’雙磷酸的雙鏈RNA。當RIG-I分子感知到外源RNA時，就會通過構象變化促使其CARD結構域發(fā)生多聚化，并進一步促進位于線粒體外膜上的MAVS分子聚集。隨后，活化的MAVS分子進一步激活下游的轉錄因子，促進I型干擾素的產生。RIG-I-MAVS信號通路在細胞中受到嚴格地調控，以避免激活不足或者過度激活對機體造成的損傷。除了目前已發(fā)現(xiàn)的翻譯后修飾和調控因子外，是否還存在其他未知分子參與RIG-I-MAVS信號通路的調控。近期發(fā)表于國際學術期刊Advanced Science上的一篇研究成果“The Endoplasmic Reticulum ATP13A1 is Essential for MAVS-mediated Antiviral Innate Immunity”給出了答案。

文獻來源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/advs.202203831

張瑞博士團隊通過全基因組CRISPR-Cas9敲除篩選體系，發(fā)現(xiàn)位于內質網上的ATP13A1蛋白參與調控RIG-I-MAVS信號通路。結合qPCR、ELISA、Western blot、組分分離和免疫熒光等多種方法，研究人員在多種細胞中探究了ATP13A1發(fā)揮作用的具體機制。ATP13A1敲除的細胞與野生型細胞相比，其在病毒感染時所產生的I型干擾素顯著降低，抗病毒能力也明顯下降。進一步地實驗表明ATP13A1缺失的細胞中MAVS會發(fā)生蛋白酶介導的降解，同時MAVS激活下游信號分子的能力也明顯受到影響。在髓系細胞中特異性敲除Atp13a1的小鼠，其對RNA病毒感染更敏感，抗病毒能力也明顯下降。總之，該研究發(fā)現(xiàn)內質網蛋白ATP13A1通過影響線粒體蛋白MAVS的穩(wěn)定性和活性來進行有效的抗病毒免疫反應調控。